三陰性乳腺癌（TNBC）是一種極具破壞性的乳腺癌亞型，通常伴隨著高的復發(fā)率和轉(zhuǎn)移性，臨床治療難度大。盡管放療、化療等治療方法在一定程度上有效，但由于免疫抑制腫瘤微環(huán)境（TME），使得免疫治療效果較差，尤其是在免疫冷腫瘤中，抗腫瘤免疫反應受到抑制。近年來，刺激干擾素基因（STING）通路作為一種重要的抗腫瘤免疫反應途徑，成為了癌癥免疫治療的研究熱點。激活STING通路能夠促進類型I干擾素的分泌及促炎細胞因子的表達，重塑腫瘤微環(huán)境，可提升免疫治療的效果。然而，現(xiàn)有的大多數(shù)STING激動劑需要通過腫瘤局部注射，存在藥物傳遞效率低和系統(tǒng)性炎癥反應的風險。為此，如何精準激活STING通路并避免不良反應成為了研究的難點。

基于此，廣西醫(yī)科大學寧峙彭教授、沈陽藥科大學王開元博士、廣州醫(yī)科大學張?zhí)旄桓苯淌?、新加坡國立大學陳小元院士、香港科技大學唐本忠院士等人合作提出了創(chuàng)新的光熱免疫聯(lián)合治療策略，開發(fā)了一種具有聚集誘導發(fā)光（AIE）性質(zhì)的光熱劑TBTP-Bz。該分子通過優(yōu)化吡啶銨結構中的N-取代基，增強了分子的旋轉(zhuǎn)運動，并實現(xiàn)了優(yōu)異的光熱轉(zhuǎn)化效率和NIR-II熒光發(fā)射。該研究以“Pyridinium Rotor Strategy toward a Robust Photothermal Agent for STING Activation and Multimodal Image-Guided Immunotherapyfor Triple-Negative Breast Cancer”為題，發(fā)表在《Journal of the American Chemical Society》期刊上。

寧峙彭，現(xiàn)任廣西醫(yī)科大學第二附屬醫(yī)院乳腺疾病防治中心主任、教授。主要研究方向為腫瘤納米治療劑的研發(fā)及其在乳腺癌治療中的應用。以第一/通訊作者身份發(fā)表SCI論文20余篇，部分成果刊登于Journal of Clinical Oncology、ACS Nano、Advanced Science、Biomaterials、Cell Reports Physical Science（封面文章）等國際頂級期刊。

唐本忠，中國科學院院士。1957年出生于湖北省潛江市；1982年于華南理工大學獲學士學位，1985年、1988年先后獲日本京都大學碩士、博士學位；曾在多倫多大學從事博士后研究工作。1994年加入香港科技大學，2009年增選為中國科學院院士，2013年入選英國皇家化學會會士。作為AIE概念的提出者和研究的引領者，唐本忠教授累計發(fā)表學術論文1700余篇，被引用136000余次，h-指數(shù)為166(來源2022/04/23谷歌學術數(shù)據(jù)），自2014年以來連續(xù)入選化學和材料雙領域高被引用科學家。同時，唐本忠教授先后獲得多項榮譽及獎勵，如國家自然科學一等獎（2017，第一完成人）、何梁何利科學與技術進步獎（2017）、第27屆夸瑞茲密國際科學獎（2014）、美國化學會高分子學術報告獎（2012）、國家自然科學二等獎（2007，第四完成人）、裘槎高級研究成就獎（2007）、中國化學會高分子基礎研究王葆仁獎（2007）和愛思唯爾出版社馮新德聚合物獎（2007）等。現(xiàn)擔任Wiley旗艦新刊《Aggregate》主編。專業(yè)方向：有機化學、材料學、高分子化學、生物學等相關專業(yè)。

1、本研究提出了一種新型的基于吡啶銨結構的旋轉(zhuǎn)分子策略，優(yōu)化了光熱轉(zhuǎn)化效率和NIR-II熒光發(fā)射，解決了傳統(tǒng)光熱劑的光熱效率低的問題。

2、通過外泌體-脂質(zhì)體雜化納米顆粒（AMFL），該系統(tǒng)不僅增強了腫瘤靶向性，還能在NIR激光照射下精準地控制藥物釋放，提升STING激活效果。

3、通過光熱效應觸發(fā)的免疫原性細胞死亡（ICD）和STING通路的激活，聯(lián)合促進了樹突狀細胞（DC）成熟，并激活了CD T細胞，為乳腺癌免疫治療提供了新策略。

圖1?AMFL設計與光熱免疫聯(lián)合治療策略

圖1展示了AMFL的設計與光熱免疫聯(lián)合治療策略。該圖詳細描述了AIE光熱劑TBTP-Bz與STING激動劑MSA-2通過外泌體-脂質(zhì)體雜化納米顆粒（AMFL）進行聯(lián)合遞送的設計。AMFL系統(tǒng)通過外泌體膜的特異性受體與腫瘤細胞表面受體的結合，實現(xiàn)精準靶向遞送，確保藥物能夠在腫瘤區(qū)域積累。圖中展示了該系統(tǒng)在NIR激光照射下的光熱效應，其中AMFL通過其光熱特性在腫瘤區(qū)域升溫，促進癌細胞的免疫原性死亡（ICD）。此過程有效釋放STING激動劑MSA-2，激活STING通路并引發(fā)類型I干擾素的分泌，從而增強免疫系統(tǒng)對腫瘤的識別和攻擊。此圖強調(diào)了該治療策略在增強腫瘤免疫原性、提升免疫反應以及誘導樹突狀細胞（DC）成熟方面的關鍵作用，展示了其在免疫治療中的潛力。

圖2?AIE光熱治療劑的優(yōu)化及其理論研究

圖2展示了三種分子的結構及其在聚集狀態(tài)下的光學特性，特別是TBTP-Bz在NIR-II區(qū)域的光學特性。TBTP-Bz是通過在吡啶銨結構中優(yōu)化N-取代基設計獲得的，顯著增強了分子旋轉(zhuǎn)并提高了聚集狀態(tài)下的光熱轉(zhuǎn)換效率和熒光發(fā)射強度。圖中還通過分子動力學模擬展示了TBTP-Bz在水溶液中的分子聚集行為，并揭示了其較弱的分子間相互作用力和電荷轉(zhuǎn)移特性，導致其在聚集態(tài)下展現(xiàn)出較高的光熱轉(zhuǎn)化效率和NIR-II熒光增強。該分子設計有助于避免傳統(tǒng)光熱劑的π-π堆積問題，提高了在生理環(huán)境中的光熱轉(zhuǎn)換能力，從而為腫瘤深層成像和有效光熱治療提供了理想的材料。

圖3?AMFL的制備及表征

圖3展示了AMFL通過外泌體和脂質(zhì)體雜化的方式制備的過程，強調(diào)了該系統(tǒng)的腫瘤靶向能力和藥物遞送效率。外泌體表面含有腫瘤細胞特異性受體，能夠增強AMFL對腫瘤細胞的靶向性。通過透射電子顯微鏡（TEM）觀察，AMFL的粒徑約為80 nm，適合通過靜脈注射進入小鼠體內(nèi)。圖3還展示了AMFL的粒徑分布、電位及其穩(wěn)定性數(shù)據(jù)，確保其在生物體內(nèi)能夠長期穩(wěn)定存在并有效地遞送藥物。

圖4?AMFL誘導的ICD和選擇性STING刺激引發(fā)的免疫反應

圖4展示了AMFL在免疫原性細胞死亡（ICD）與STING通路激活中的作用。圖中的實驗結果表明，AMFL在光熱治療后能夠有效引發(fā)免疫原性細胞死亡（ICD），這一過程通過多個關鍵標志物的變化得到驗證。具體來說，圖中顯示了AMFL誘導的細胞ATP釋放、Calreticulin（CRT）外移以及高遷移率蛋白1（HMGB1）釋放，這些都是ICD的經(jīng)典標志，表明AMF通過光熱效應破壞腫瘤細胞的同時，啟動了免疫系統(tǒng)的應答。

此外，圖4還展示了AMFL通過激活STING通路進一步增強免疫反應的過程。通過Western blot分析，確認了STING通路的關鍵分子在AMFL治療后被顯著激活。STING激活后，產(chǎn)生的類型I干擾素（如IFN-β）和促炎細胞因子（如TNF-α）有助于增強腫瘤的免疫性，進而促進樹突狀細胞（DCs）的成熟與功能提升，從而增強抗腫瘤免疫反應。流式細胞術分析進一步表明，AMFL治療組中的樹突狀細胞呈現(xiàn)出更高的成熟度，能夠更有效地激活CD T細胞，并促進其抗腫瘤反應。

圖5?AMFL在體內(nèi)的多模態(tài)腫瘤成像

圖5展示了AMFL在小鼠體內(nèi)通過NIR-II熒光成像、光聲成像（PAI）和光熱成像（PTI）技術的多模態(tài)成像效果。圖中展示了AMFL在腫瘤區(qū)域的長時間滯留與靶向性，證明AMFL能夠高效地積累在腫瘤部位并保持較長時間的熒光信號。同時，圖5還展示了AMFL在光熱治療過程中引發(fā)的腫瘤溫度變化，顯示NIR激光照射后腫瘤部位的溫度升高，進而促進癌細胞的熱損傷。通過光聲成像（PAI）進一步證實了AMFL在腫瘤部位的信號增強，展示了其在腫瘤診斷和治療中的應用潛力。

圖6?AMFL在小鼠體內(nèi)的腫瘤抑制與免疫效應

圖6展示了AMFL在雙側(cè)腫瘤小鼠模型中的治療效果，評估了其對原發(fā)腫瘤和遠處腫瘤的抑制作用。圖中展示了不同治療組（如AMFL+NIR、FL、PBS等）的小鼠腫瘤體積和腫瘤重量變化，結果表明AMFL聯(lián)合NIR激光照射能夠顯著抑制原發(fā)腫瘤的生長，并有效防止腫瘤的擴散。圖6還通過組織學分析（HE染色）驗證了AMFL治療組腫瘤細胞的顯著損傷，進一步證明了AMFL在抗腫瘤免疫治療中的潛力。

本研究提出的AMFL系統(tǒng)通過結合光熱療法和免疫治療，為三陰性乳腺癌提供了一種全新的治療策略。研究結果表明，可通過進一步優(yōu)化AMFL系統(tǒng)，提升藥物釋放的精度和控制能力，有望在臨床治療中取得更好的療效。此外，結合其他治療手段如化療或靶向治療，可能進一步提高治療效果。AMFL的多模態(tài)影像特性和精準的免疫激活功能使其在癌癥免疫治療中具有廣闊的前景。

Pyridinium Rotor Strategy toward a Robust Photothermal Agent for STING Activation and Multimodal Image-Guided Immunotherapy for Triple-Negative Breast Cancer. Journal of the American Chemical Society,?https://doi.org/10.1021/jacs.4c15534.

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