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研究背景

在有機(jī)化學(xué)中，利用光還原催化和鉻催化的聯(lián)合策略實(shí)現(xiàn)高對映選擇性的自由基-極性交叉轉(zhuǎn)化反應(yīng)仍然是一個具有挑戰(zhàn)性的問題。雖然近年來通過光還原催化與金屬催化相結(jié)合的策略在自由基反應(yīng)中取得了進(jìn)展，但如何通過這種方式實(shí)現(xiàn)復(fù)雜的多組分反應(yīng)并控制多個手性中心，仍然面臨著較大難度。尤其是利用C-H功能化實(shí)現(xiàn)酮類、醛類化合物的高效合成反應(yīng)，這不僅要求光催化的氧化劑能夠有效生成自由基陽離子，而且還需要鉻催化劑能夠調(diào)控反應(yīng)的立體選擇性。近年來，鉻催化在有機(jī)合成中獲得了較大的關(guān)注，尤其是在與自由基反應(yīng)結(jié)合時，通過提高反應(yīng)的選擇性，拓展了鉻催化在化學(xué)合成中的應(yīng)用。

成果簡介

基于此，上?？萍即髮W(xué)黃煥明教授團(tuán)隊提出了光還原催化/鉻催化雙重策略，實(shí)現(xiàn)了1,3-二烯的高效酰基化反應(yīng)并獲得了手性同烯醇。該研究以“Photoredox/Cr-catalyzed enantioselective radical-polar crossover transformation via C-H functionalization”為題，發(fā)表在《Nature Communications》期刊上。

作者簡介

黃煥明，上海科技大學(xué)助理教授、研究員、博士生導(dǎo)師，國家海外高層次青年人才項目獲得者。2017年博士畢業(yè)于英國曼徹斯特大學(xué)，師從David J. Procter教授。2018-2021年以洪堡學(xué)者的身份在德國明斯特大學(xué)Frank Glorius教授課題組從事博士后研究。2021年加盟上?？萍即髮W(xué)，開展獨(dú)立工作，主要從事自由基化學(xué)和催化方向的研究。以通訊作者在Nature Chemistry、Nature Synthesis、J. Am. Chem. Soc.、Angew. Chem. Int. Ed.、Chem. Rev.、Acc. Chem. Res等國際高水平學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表論文。

研究亮點(diǎn)

1、創(chuàng)新的雙重催化策略：研究首次通過結(jié)合光還原催化與鉻催化實(shí)現(xiàn)了自由基-極性交叉轉(zhuǎn)化反應(yīng)，這為高對映選擇性的合成提供了新的途徑。

2、多底物的適應(yīng)性：該反應(yīng)在多種芳香醛、烯烴類和1,3-二烯衍生物中均能有效進(jìn)行，且產(chǎn)物具有極好的對映選擇性和高產(chǎn)率。

3、機(jī)理研究的深入：通過一系列機(jī)理實(shí)驗(yàn)，確認(rèn)了自由基陽離子的生成與鉻催化劑的協(xié)同作用，為理解此類復(fù)雜反應(yīng)提供了深入的見解。

圖文導(dǎo)讀

圖1 背景和反應(yīng)設(shè)計

圖1展示了基于光還原催化和鉻催化雙重策略的自由基-極性交叉轉(zhuǎn)化反應(yīng)機(jī)制。反應(yīng)的核心是在450 nm藍(lán)光照射下，光催化劑PC1能夠有效地激發(fā)并氧化雜芳烴（如硫代噻吩1a）生成自由基陽離子（I）。這些自由基陽離子隨后與1,3-二烯（如1,3-丁二烯2a）發(fā)生反應(yīng)，形成烯基自由基（III），這種中間體在鉻催化劑的作用下，轉(zhuǎn)化為手性鋁基中間體（IV）。通過該中間體與醛類底物（如醛3）反應(yīng)，最終生成手性同烯醇。反應(yīng)機(jī)制進(jìn)一步通過Zimmerman-Traxler過渡態(tài)進(jìn)行立體選擇性的調(diào)控，確保反應(yīng)具有高對映選擇性。圖中通過框圖形式展示了反應(yīng)的各個步驟，從底物的選擇到催化劑的配合，再到最終產(chǎn)物的形成，清晰地展現(xiàn)了該雙重催化體系的工作原理。

圖2 催化劑的底物適用范圍

圖2展示了在此光還原催化/鉻催化體系下，不同類型醛類底物的反應(yīng)適應(yīng)性。研究表明，該反應(yīng)體系能夠很好地適應(yīng)多種芳香醛和脂肪醛，表現(xiàn)出高效的催化活性和高對映選擇性。圖中列舉了如苯基、氟代、氯代、甲基、氰基等多種取代基的芳香醛，以及不同種類的脂肪醛（如環(huán)烷醛和飽和醛）。這些底物在反應(yīng)中均能以高產(chǎn)率和良好的對映選擇性轉(zhuǎn)化為手性同烯醇。圖中的數(shù)據(jù)表明，即使是含有電子供體和電子吸引基團(tuán)的醛類底物，反應(yīng)也能順利進(jìn)行。這說明該反應(yīng)體系具有較強(qiáng)的底物適應(yīng)性和廣泛的應(yīng)用潛力，可以適應(yīng)不同的官能團(tuán)和底物結(jié)構(gòu)。此外，圖2中還通過X射線結(jié)構(gòu)分析驗(yàn)證了某些產(chǎn)物的絕對構(gòu)型，進(jìn)一步證明了該反應(yīng)在構(gòu)型控制上的精確性。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，研究提出的光還原催化和鉻催化雙重策略為復(fù)雜分子合成提供了有力的工具。

圖3 反應(yīng)體系在藥物衍生醛底物中的適用范圍

圖3展示了該反應(yīng)體系在藥物衍生醛類底物中的應(yīng)用。藥物衍生醛類分子在醫(yī)藥化學(xué)和天然產(chǎn)物合成中具有重要的應(yīng)用價值，圖中的實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，反應(yīng)體系能夠成功地轉(zhuǎn)化一系列復(fù)雜的藥物分子衍生物。特別是來自奧克索普林（39）、芬諾菲布特（40）、L-苯丙氨酸（41）等藥物衍生的醛類底物，均在高對映選擇性和良好產(chǎn)率下轉(zhuǎn)化為手性同烯醇。圖3進(jìn)一步展示了這些藥物衍生物中各種功能基團(tuán)（如氯、氨基、酯基等）的適應(yīng)性。研究表明，即使是含有不同官能團(tuán)的藥物分子，反應(yīng)依然能夠高效進(jìn)行。這些結(jié)果不僅表明該反應(yīng)體系對復(fù)雜分子具有極好的耐受性，還展示了其在藥物合成中的潛力。該反應(yīng)的成功應(yīng)用將為藥物發(fā)現(xiàn)和合成提供更加高效的策略。

圖4 化/鉻催化體系在多種（雜）芳烴和1,3-二烯底物中的應(yīng)用

圖4展示了該光還原催化/鉻催化體系在多種（雜）芳烴和1,3-二烯底物上的應(yīng)用。研究表明，該體系能夠有效處理多種芳香化合物，包括常見的芳香烴（如苯、苯并呋喃）及雜芳烴（如噻吩、吡啶和吲哚類化合物）。這些底物在反應(yīng)中均能表現(xiàn)出良好的對映選擇性和產(chǎn)率。圖中還展示了對多種電子性質(zhì)不同的芳香化合物的適應(yīng)性，包括電子貧乏和電子富集的芳香基團(tuán)。該反應(yīng)同樣對1,3-二烯具有良好的耐受性，不僅適用于常見的1,3-丁二烯，還能擴(kuò)展到含有取代基的1,3-二烯（如異戊二烯、香草酸烯烴等）。這表明該反應(yīng)體系在構(gòu)建復(fù)雜分子時具有廣泛的底物適應(yīng)性，可以處理多種類型的芳香烴和烯烴底物，從而極大地擴(kuò)展了該方法在有機(jī)合成中的應(yīng)用潛力。

圖5 合成應(yīng)用與機(jī)理研究

圖5展示了該反應(yīng)的合成應(yīng)用和詳細(xì)的機(jī)理研究。首先，圖中展示了該反應(yīng)在大規(guī)模合成中的應(yīng)用，實(shí)驗(yàn)表明，反應(yīng)在5 mmol規(guī)模下能夠順利進(jìn)行，且產(chǎn)物的對映選擇性和產(chǎn)率均未顯著下降。圖中還展示了TEMPO捕獲實(shí)驗(yàn)（圖5b）和自由基捕獲實(shí)驗(yàn)（圖5c），結(jié)果表明反應(yīng)過程中確實(shí)涉及自由基中間體。圖5還展示了通過進(jìn)一步的機(jī)理實(shí)驗(yàn)，研究人員排除了酮基自由基中間體的生成，并確認(rèn)了光催化劑與鉻催化劑的協(xié)同作用在反應(yīng)過程中起到了關(guān)鍵作用。此外，圖5中還進(jìn)行了紫外-可見光實(shí)驗(yàn)（圖5e）和斯特恩-沃爾默猝滅實(shí)驗(yàn)（圖5f），進(jìn)一步確認(rèn)了光催化劑PC1在反應(yīng)中的主要作用。這些機(jī)理實(shí)驗(yàn)為理解反應(yīng)的詳細(xì)過程提供了重要的線索，并揭示了反應(yīng)中的光催化循環(huán)和鉻催化循環(huán)的相互協(xié)作。

總結(jié)展望

該研究提出的光還原催化與鉻催化的雙重策略在自由基-極性交叉轉(zhuǎn)化反應(yīng)中展示了顯著的效果，不僅實(shí)現(xiàn)了高對映選擇性的多組分反應(yīng)，還擴(kuò)展了底物的適用范圍，尤其是在藥物分子合成中的潛力。此外，機(jī)理研究為理解這種復(fù)雜的反應(yīng)過程提供了重要線索。隨著催化劑的進(jìn)一步優(yōu)化及新的底物類型的探索，這一反應(yīng)策略將能在更廣泛的領(lǐng)域中得到應(yīng)用，尤其是藥物發(fā)現(xiàn)和高性能材料的合成。

文獻(xiàn)信息

Photoredox/Cr-catalyzed enantioselective radical-polar crossover transformation via C-H functionalization. Nature Communications,

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://m.xiubac.cn/index.php/2025/02/10/b4a7882af6/

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上海科技大學(xué)黃煥明，Nature子刊！

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