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廈大用兩篇Nature告訴你，“少吃為啥可以延緩衰老”！

2024年12月18日，廈門大學(xué)張宸崧和林圣彩院士課題組，一日兩篇Nature，并以背靠背的形式在線發(fā)表。實(shí)在是強(qiáng)！

接下來(lái)，讓我們一起來(lái)觀摩一下大佬們的杰作！

1.石膽酸結(jié)合TULP3激活乙?；负?/span>AMPK延緩衰老

石膽酸（LCA），在哺乳動(dòng)物的熱量限制過(guò)程中積累，并能夠激活AMP活化蛋白激酶（AMPK），從而減緩衰老。然而，LCA如何激活AMPK并引發(fā)這些生物學(xué)效應(yīng)的分子機(jī)制尚不清楚。

在這項(xiàng)研究中，研究者發(fā)現(xiàn)LCA通過(guò)增強(qiáng)去乙?；福ㄒ阴；福┑幕钚?/span>，進(jìn)而去乙?；⒁种埔号?/span>H⁺-ATP酶（v-ATPase），從而通過(guò)溶酶體葡萄糖感知途徑激活AMPK。

通過(guò)蛋白質(zhì)組學(xué)分析，研究者鑒定出與去乙?；?/span>1（SIRT1）共同免疫沉淀的蛋白質(zhì)中，TUB樣蛋白3（TULP3）作為LCA受體，是一種去乙酰化酶相互作用蛋白。

具體來(lái)說(shuō)，LCA結(jié)合TULP3后通過(guò)變構(gòu)激活去乙?；福S后去乙?；?/span>v-ATP酶V1E1亞單位的K52、K99和K191位點(diǎn)。肌肉特異性表達(dá)V1E1突變體（3KR），模擬去乙?；癄顟B(tài)，能夠強(qiáng)烈激活AMPK，并在衰老小鼠中重建肌肉活力。

在線蟲和果蠅中，LCA依賴于TULP3同源物tub-1和ktub分別激活AMPK，從而延長(zhǎng)壽命和健康壽命。該研究表明，LCA通過(guò)激活TULP3–去乙?；?/span>–v-ATP酶–AMPK通路，重現(xiàn)了熱量限制的益處。

圖1 LCA引起v-ATP酶去乙?；せ?/span>AMPK。

圖2 乙?；甘?/span>v-ATP酶去乙酰化所必需的。

圖3 TULP3是LCA激活乙?；傅慕Y(jié)合蛋白。

圖4 LCA-TULP3-sirtuin-v-ATPase軸具有恢復(fù)活力的作用。

綜上所述，研究者確定了TULP3是LCA的受體。在與LCA結(jié)合后，TULP3激活乙?；福阴；阜催^(guò)來(lái)去乙酰化并抑制v-ATPase傳遞LCA信號(hào)，激活溶酶體AMPK通路，進(jìn)一步提高NAD⁺水平?？傊?，這種級(jí)聯(lián)導(dǎo)致了后生動(dòng)物的抗衰老作用。

2.石膽酸表現(xiàn)出熱量限制的抗衰老作用

熱量限制（CR）是一種促進(jìn)健康和延長(zhǎng)壽命的飲食干預(yù)方法。熱量限制引發(fā)了體內(nèi)代謝物的產(chǎn)生和循環(huán)方面的多種變化，但尚不清楚哪些改變的代謝物是熱量限制生理效益的關(guān)鍵。

在這項(xiàng)研究中，研究者使用代謝組學(xué)分析了在熱量限制過(guò)程中表現(xiàn)出豐度變化的代謝物，并進(jìn)行了后續(xù)功能驗(yàn)證。

研究者發(fā)現(xiàn)，石膽酸（LCA）是其中一種代謝物，它單獨(dú)就能在小鼠中再現(xiàn)熱量限制的效應(yīng)。這些效應(yīng)包括激活AMP活化蛋白激酶（AMPK）、促進(jìn)肌肉再生以及恢復(fù)抓握力量和運(yùn)動(dòng)能力。

LCA還能夠激活AMPK，并在秀麗隱桿線蟲（C. elegans）和果蠅（D. melanogaster）中誘導(dǎo)延長(zhǎng)壽命和健康壽命的效應(yīng)。由于C. elegans和D. melanogaster無(wú)法合成LCA，這些結(jié)果表明，一旦給這些動(dòng)物施用LCA，它們能夠傳遞LCA的信號(hào)效應(yīng)。

通過(guò)敲除AMPK，研究者發(fā)現(xiàn)LCA引起的表型在這三種動(dòng)物模型中都被完全消除。綜合來(lái)看，研究者確認(rèn)了僅通過(guò)施用熱量限制調(diào)節(jié)上調(diào)的代謝物LCA，就能夠以依賴AMPK的方式為多細(xì)胞生物提供抗衰老效益。

圖1 CR處理小鼠血清可激活細(xì)胞和小鼠體內(nèi)的AMPK。

圖2 CR后LCA增加，負(fù)責(zé)AMPK的激活。

圖3 LCA發(fā)揮恢復(fù)活力的作用依賴于AMPK。

圖4 LCA延長(zhǎng)了壽命和健康壽命。

值得注意的是，研究者選擇了pAMPKα(T172)和pACC水平的升高作為篩選CR血清中AMPK激活劑的標(biāo)準(zhǔn)?？赡苓€有其他尚未確定的代謝物在不改變這兩個(gè)因素的情況下激活AMPK。

例如，化合物A-769662激活AMPK，但不增加pAMPKα(T172)水平，而煙葉苷激活AMPK而不影響pACC水平。總之，研究者確定LCA是CR誘導(dǎo)的代謝物，可以以AMPK依賴的方式表型CR的作用。

此外，Nature期刊專門針對(duì)這兩篇文章做了相應(yīng)的評(píng)述，兩篇評(píng)述的題目分別是“A bile acid could explain how calorie restriction slows ageing”和“Why eating less slows ageing: this molecule is key”。

由于篇幅過(guò)長(zhǎng)，這里不多做介紹了，感興趣的，可以上Nature官網(wǎng)自行查看！

中心思想，其實(shí)就是一句話—“少吃，為什么可以延緩衰老？”

看來(lái)，為了延年益壽，我們還是要適當(dāng)少吃??！

參考文獻(xiàn)

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y. et al. Lithocholic acid binds TULP3 to activate sirtuins and AMPK to slow down ageing. Nature(2024).?

Qu, Q., Chen, Y., Wang, Y.et al.?Lithocholic acid phenocopies anti-ageing effects of calorie restriction.?Nature (2024).?

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來(lái)源華算科技，注明出處：http://m.xiubac.cn/index.php/2024/12/19/f9d52aec5e/

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