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研究背景

二氟甲基（CF?H）基團(tuán)因其獨(dú)特的氫鍵供體特性和代謝穩(wěn)定性，可替代羥基（OH）、氨基（NH?）等基團(tuán)，提升藥物分子的藥理性能和化學(xué)穩(wěn)定性。然而，以對(duì)映選擇性方式將CF?H基團(tuán)引入C(sp3)中心的合成方法仍面臨挑戰(zhàn)?，F(xiàn)有方法多依賴于手性前體或底物結(jié)構(gòu)的局限性，難以廣泛適用，且產(chǎn)物對(duì)映選擇性和底物兼容性較低。近年來，過渡金屬催化的自由基反應(yīng)表現(xiàn)出在復(fù)雜分子構(gòu)建中具有巨大的潛力，但實(shí)現(xiàn)自由基過程中的手性控制仍鮮有成功案例。

成果簡(jiǎn)介

基于此，辛辛那提大學(xué)劉巍教授等人提出了一種銅催化的手性二氟甲基化策略，通過烷基自由基中間體，實(shí)現(xiàn)了對(duì)映選擇性地將二氟甲基（CF?H）基團(tuán)引入C(sp3)中心。該研究以“Enantioconvergent Copper-Catalysed Difluoromethylation of Alkyl Halides”為題發(fā)表在Nature Catalysis期刊上，該方法適用于多種功能化烷基鹵代物，并在復(fù)雜分子和藥物衍生物的后期功能化中表現(xiàn)出良好的兼容性，為開發(fā)手性含氟分子和自由基催化提供了新思路。

研究亮點(diǎn)

1. 提出了一種銅催化的手性一致性反應(yīng)，通過自由基途徑實(shí)現(xiàn)了C(sp3)-CF?H鍵的高效構(gòu)建。該方法首次解決了二氟甲基化中對(duì)映選擇性控制的難題，為開發(fā)手性含氟分子提供了全新思路。

2. 該方法適用于多種功能化烷基鹵代物，覆蓋酯、酰胺、醇等多種醫(yī)藥和農(nóng)藥相關(guān)分子，并表現(xiàn)出優(yōu)異的對(duì)映選擇性（高達(dá)99% e.e.）。

3. 借助密度泛函理論（DFT）計(jì)算和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，揭示了非共價(jià)相互作用（氫鍵和π-π作用）在對(duì)映選擇性中的關(guān)鍵作用，為進(jìn)一步開發(fā)類似自由基催化的手性轉(zhuǎn)化反應(yīng)奠定了理論基礎(chǔ)。

圖文導(dǎo)讀

圖1 銅催化的烷基鹵化物二氟甲基化反應(yīng)的設(shè)計(jì)

圖1展示了手性C(sp3)-CF?H中心在藥物化學(xué)中的重要性，以及銅催化手性一致性二氟甲基化反應(yīng)的設(shè)計(jì)原理和實(shí)現(xiàn)路徑。首先，圖1a強(qiáng)調(diào)了CF?H基團(tuán)在藥物分子中的獨(dú)特作用，如其在增強(qiáng)藥物代謝穩(wěn)定性和氫鍵供體功能方面的重要性。CF?H基團(tuán)在開發(fā)新型藥物（如Inavolisib和LPC-233）中表現(xiàn)出顯著優(yōu)勢(shì)，分別通過與靶蛋白的氫鍵和靜電相互作用提高藥效。

圖1b提出了一種新的反應(yīng)策略，即通過銅催化劑和手性配體的協(xié)同作用實(shí)現(xiàn)對(duì)映收斂的二氟甲基化。與傳統(tǒng)的手性二氟甲基化方法相比，這種策略利用自由基中間體，避免了對(duì)手性前體的依賴，從而顯著擴(kuò)展了底物范圍。圖1c進(jìn)一步詳細(xì)描述了反應(yīng)設(shè)計(jì)的關(guān)鍵要素，特別是使用含電子缺陷的手性二胺配體來調(diào)控催化過程，通過非共價(jià)相互作用（如氫鍵和π-π相互作用）實(shí)現(xiàn)高對(duì)映選擇性和高反應(yīng)效率。這一創(chuàng)新催化體系為含CF?H基團(tuán)的手性分子合成提供了全新解決方案。

圖2 銅催化的烷基鹵化物對(duì)映收斂二氟甲基化反應(yīng)的適用范圍

圖2展示了銅催化手性一致性二氟甲基化反應(yīng)的底物范圍和反應(yīng)性能。通過優(yōu)化的反應(yīng)條件，研究團(tuán)隊(duì)驗(yàn)證了該反應(yīng)對(duì)多種烷基鹵代物的廣泛適用性，并顯示出優(yōu)異的產(chǎn)率和對(duì)映選擇性（e.e. 高達(dá)99%）。首先，圖中列出了反應(yīng)適用的α-鹵酰胺底物，包括簡(jiǎn)單的烷基和環(huán)狀取代基，均在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了高產(chǎn)率（65%-85%）和高對(duì)映選擇性（90%-99% e.e.）。其次，圖2還展示了反應(yīng)對(duì)具有其他功能基團(tuán)（如酯、羧酸、醇和羰基等）底物的耐受性，證明了催化體系的通用性。

此外，該反應(yīng)對(duì)復(fù)雜分子如藥物和天然產(chǎn)物的后期功能化也表現(xiàn)出良好兼容性，特別是對(duì)不飽和鍵和雜環(huán)結(jié)構(gòu)的高選擇性。值得注意的是，圖中數(shù)據(jù)強(qiáng)調(diào)了不同取代基和溶劑對(duì)反應(yīng)結(jié)果的影響，如高極性溶劑會(huì)略微降低對(duì)映選擇性。這一結(jié)果表明，優(yōu)化的催化體系能夠在分子復(fù)雜性與反應(yīng)選擇性之間取得理想平衡，為廣泛構(gòu)建含二氟甲基的手性分子提供了有效工具。

圖3 對(duì)映收斂二氟甲基化反應(yīng)的合成應(yīng)用

圖3展示了銅催化手性一致性二氟甲基化反應(yīng)在復(fù)雜分子合成中的應(yīng)用和潛力，特別是在藥物、農(nóng)藥和天然產(chǎn)物功能化方面的多樣性和高效性。首先，圖3a通過一系列化學(xué)轉(zhuǎn)化說明了手性二氟甲基化產(chǎn)物的進(jìn)一步功能化潛力。例如，將二氟甲基化酰胺還原為手性二氟甲基胺或氧化為原胺，均保持了高對(duì)映選擇性。

此外，該反應(yīng)實(shí)現(xiàn)了(S)-布洛芬的二氟甲基衍生物合成，驗(yàn)證了其在規(guī)?；苽渲械目尚行浴D3b展示了二氟甲基化反應(yīng)在藥物和農(nóng)藥開發(fā)中的應(yīng)用，如成功合成了BMS-270394和五氯草的二氟甲基化衍生物，為功能分子的優(yōu)化提供了新思路。圖3c和3d進(jìn)一步擴(kuò)展了反應(yīng)在天然產(chǎn)物和藥物分子后期功能化中的應(yīng)用。研究實(shí)現(xiàn)了膽酸衍生物和抗癌藥物氯氮平的二氟甲基化改性，并保持了高對(duì)映選擇性，證明了該反應(yīng)體系的溫和性和兼容性。這些應(yīng)用表明，該手性一致性二氟甲基化反應(yīng)能夠快速、高效地實(shí)現(xiàn)復(fù)雜分子的功能化，為手性含氟分子的設(shè)計(jì)與開發(fā)提供了強(qiáng)大的技術(shù)支持。

圖4 反應(yīng)機(jī)理與催化循環(huán)分析

圖4展示了銅催化手性一致性二氟甲基化反應(yīng)的機(jī)理研究與催化循環(huán)分析。首先，圖4a通過自由基捕捉實(shí)驗(yàn)（使用DMPO捕捉烷基自由基）和環(huán)丙基底物的開環(huán)實(shí)驗(yàn)，證明了該反應(yīng)經(jīng)歷了烷基自由基中間體。進(jìn)一步的EPR譜分析顯示，銅(I)催化劑與烷基鹵代物之間發(fā)生單電子轉(zhuǎn)移（SET），生成了具有銅(II)特征的中間體，驗(yàn)證了自由基路徑的可行性。圖4b通過對(duì)單一手性底物的二氟甲基化研究，驗(yàn)證了該反應(yīng)的手性一致性機(jī)理。

結(jié)果表明，反應(yīng)通過 “立體破壞”過程，將兩種對(duì)映異構(gòu)體都轉(zhuǎn)化為相同的手性產(chǎn)物。最后，圖4c提出了完整的催化循環(huán)，包括：（1）通過配體修飾的銅(I)與二氟甲基鋅試劑形成銅(I)-CF?H化合物；（2）與烷基鹵代物反應(yīng)生成烷基自由基和銅(II)-CF?H中間體；（3）自由基與銅(II)-CF?H結(jié)合，形成銅(III)中間體；（4）還原消除生成目標(biāo)產(chǎn)物并再生催化劑。這一機(jī)理研究表明，配體的氫鍵和π-π作用是對(duì)映選擇性的關(guān)鍵，揭示了銅催化二氟甲基化反應(yīng)的本質(zhì)特征，為未來開發(fā)類似反應(yīng)提供了理論支持。

圖5 理論計(jì)算與結(jié)構(gòu)解析

圖5展示了通過密度泛函理論（DFT）計(jì)算研究銅催化手性一致性二氟甲基化反應(yīng)中對(duì)映選擇性的機(jī)理，并揭示了反應(yīng)關(guān)鍵中間體的結(jié)構(gòu)特征和非共價(jià)相互作用。首先，圖5a描述了DFT計(jì)算中Cu(II)中間體與烷基自由基結(jié)合的能量路徑。結(jié)果表明，烷基自由基從Re面結(jié)合比從Si面結(jié)合需要的活化能更低，這導(dǎo)致了R-構(gòu)型產(chǎn)物的大量生成。

進(jìn)一步的計(jì)算顯示，Cu(III)中間體通過還原消除形成C-CF?H鍵的過程同樣更傾向于R-產(chǎn)物的生成。圖5b揭示了手性選擇性來源于非共價(jià)相互作用，包括配體與底物之間的氫鍵作用和π-π相互作用。例如，配體的酰胺氫與底物的羰基形成穩(wěn)定的氫鍵，而電子缺陷的芳基與底物芳基間的π-π作用有助于穩(wěn)定過渡態(tài)。此外，Si面結(jié)合時(shí)存在的空間排斥效應(yīng)進(jìn)一步增強(qiáng)了Re面結(jié)合的優(yōu)勢(shì)。這些計(jì)算結(jié)果與實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)高度吻合，表明配體設(shè)計(jì)對(duì)反應(yīng)手性選擇性至關(guān)重要。

結(jié)論展望

本研究開發(fā)了一種銅催化的手性一致性二氟甲基化策略，通過使用含電子缺陷的手性二胺配體，實(shí)現(xiàn)了多種烷基鹵代物的高效二氟甲基化。該方法展示了廣泛的底物適用性，在溫和條件下實(shí)現(xiàn)了高對(duì)映選擇性（高達(dá)99% e.e.）和良好的產(chǎn)率。同時(shí)，本研究提出的自由基反應(yīng)手性調(diào)控策略也為開發(fā)更多不對(duì)稱自由基催化轉(zhuǎn)化提供了理論和技術(shù)基礎(chǔ)，具有重要的學(xué)術(shù)和工業(yè)應(yīng)用前景。

文獻(xiàn)信息

Enantioconvergent Copper-Catalysed Difluoromethylation of Alkyl Halides. Nature Catalysis.

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來源華算科技，注明出處：http://m.xiubac.cn/index.php/2024/11/27/854fe9411e/

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劉巍，Nature Catalysis！

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