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?非對稱脲在藥物和生物活性化合物中很常見。然而，設(shè)計策略以選擇性地引入兩種不同的胺來構(gòu)建非對稱脲仍然是一個挑戰(zhàn)。

在此，中國科學(xué)院蘭州化學(xué)物理研究所何林研究員和武漢大學(xué)雷愛文教授等人使用一種同步識別策略，利用自由基和親核活化來區(qū)分二級胺和一級胺。具體來說，銅催化劑優(yōu)先將二級胺氧化為自由基，而鈷催化劑將一級胺羰基化以產(chǎn)生鈷酰胺。通過協(xié)同催化將這些片段偶聯(lián)起來，可以高選擇性地產(chǎn)生非對稱脲，這一點通過修改41種生物活性化合物和六種藥物得到了展示。

相關(guān)文章以“Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas”為題發(fā)表在Science上。

研究背景

非對稱脲是臨床批準(zhǔn)藥物的常見成分（圖1A），包括抗精神病藥物（例如，卡利拉哌齊，2022年市場價值20.4億美元）、抗HIV試劑（例如，利托那韋）和抗生素（例如，帕克霉素）以及其他醫(yī)藥化合物。光氣、CO₂和CO通常用作與胺構(gòu)建塊構(gòu)建脲衍生物的共反應(yīng)劑。然而，從胺合成非對稱脲面臨著一個主要瓶頸，難以區(qū)分胺，這通常導(dǎo)致對稱脲的競爭性生產(chǎn)（圖1B）。因此，區(qū)分胺的策略需求很高。

為了實現(xiàn)這一目標(biāo)，深入理解和精確操縱胺的內(nèi)在性質(zhì)至關(guān)重要。然而，已知的反應(yīng)模式通常依賴于特定的氧化還原活性或親核性，這使得在同一位置同時引入兩種不同的胺變得具有挑戰(zhàn)性。通常，二級胺比一級胺更容易氧化，這由它們更低的氧化電位表明。相反，一級胺呈現(xiàn)更少的空間位阻，這可能允許與二級胺相比，更優(yōu)先地攻擊金屬中心。

研究內(nèi)容

以這些原則為指導(dǎo)，本文提出了一種“同步識別”策略，該策略依賴于氧化還原屬性和親核性的差異來識別不同的胺。具體來說，一種金屬催化劑可以通過將二級胺氧化為自由基中間體來有效地區(qū)分二級胺和一級胺，而另一種催化劑則可以通過空間控制的親核羰基化過程與一級胺優(yōu)先反應(yīng)，以產(chǎn)生金屬酰胺（圖1C）。我們成功地在合成非對稱脲中展示了這種策略，使用了協(xié)同的Cu-Co雙金屬催化（圖1D）。這種方法通過自由基和親核活化，分別區(qū)分了1:1摩爾比中的二級胺和一級胺，產(chǎn)生了具有顯著選擇性的非對稱脲。

圖1：不對稱脲的合成策略。

圖2：同步識別的機理研究。

圖3：襯底的范圍。

圖4：生物活性分子的作用范圍及復(fù)合脲的合成。

圖5：藥物或藥物前驅(qū)體的合成。

文獻(xiàn)信息

Jinhui Wang?, Shengchun Wang?, Zhihong Wei?, Pengjie Wang, Yanwei Cao , Yang Huang, Lin He*, Aiwen Lei*,?Synchronous recognition of amines in oxidative carbonylation toward unsymmetrical ureas, Science,

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