自主實驗室，可以加速化學合成的發(fā)現(xiàn)，但這需要自動化測量和可靠的決策。大多數(shù)自主實驗室都使用定制的自動化設備，反應結果通常使用單一的硬連線表征技術進行評估。

然后，任何決策算法都必須使用這一狹窄范圍的特征數(shù)據進行操作。相比之下，人工實驗傾向于利用更廣泛的儀器來表征反應產物，并且很少僅根據一次測量來做出決定。

在此，來自英國利物浦大學的Andrew I. Cooper等研究者展示了通過使用移動機器人來操作設備并以類似人類的方式做出決策，可以將合成實驗室集成到一個自主實驗室中。相關論文以題為“Autonomous mobile robots for exploratory synthetic chemistry”于2024年11月06日發(fā)表在Nature上。

2023年中國科學院外籍院士共新當選 30 名中國科學院外籍院士，其中來自英國利物浦大學的安德魯·庫伯 (Andrew I. Cooper) 教授是 Chemical Science 期刊的主編。

自動化機器人實驗室有潛力改變研究者對化學合成的方式，但要實現(xiàn)廣泛應用仍面臨障礙。自治不僅僅意味著自動化；它要求通過代理、算法或人工智能來記錄和解釋分析數(shù)據，并根據這些數(shù)據做出決策。這是自動化實驗和自治實驗的關鍵區(qū)別：在自動化實驗中，研究人員做出決策，而在自治實驗中，決策由機器完成。

自治實驗的有效性取決于分析數(shù)據輸入的質量和多樣性，以及它們隨后的自主解釋。探索性合成中的決策自動化非常具有挑戰(zhàn)性，因為與催化某些領域不同，它通常不涉及對單一性能指標的測量和最大化。

例如，超分子合成可能會產生各種可能的自組裝反應產物，這從自動化的角度看是一個更開放的問題，而不是簡單地最大化已知目標的產率。探索性合成在沒有簡單定量“新穎性”或“重要性”指標的情況下，較難應用閉環(huán)優(yōu)化策略。

在手動探索性合成中，反應通常會通過多種技術進行表征，以確?；瘜W物種的明確識別。例如，在小分子有機合成和超分子化學中，質譜（MS）和核磁共振（NMR）譜通常結合使用，分別用來探測分子量和分子結構。將這些多模態(tài)分析數(shù)據自動化以指導合成發(fā)現(xiàn)過程并非易事。

基于人工智能的方法，由于受限于其訓練數(shù)據，可能通過過于依賴已有的先驗知識而妨礙真正的新發(fā)現(xiàn)。同樣，基于規(guī)則的決策方法也需要小心實施，否則可能忽視偏離規(guī)則的化學現(xiàn)象。從更根本的角度來看，合成的多樣性導致了表征數(shù)據的多樣性。

例如，某些化合物可能在質譜中顯示簡單的信號，但在NMR中呈現(xiàn)高度復雜的譜圖，而其他化合物則可能表現(xiàn)出相反的行為，甚至可能完全沒有質譜信號。作為化學家，研究者會根據具體情況做出常規(guī)的決策，決定關注哪些數(shù)據流，但這對于自治系統(tǒng)來說是一個重大障礙。

在多樣化自動化合成平臺和提高其自治能力方面已經取得了很大進展。目前，大多數(shù)平臺采用定制工程和物理集成的分析設備。與此相關的高成本、復雜性和分析設備的近乎壟斷意味著，自動化工作流中往往偏向使用單一的固定表征技術，而不是利用大多數(shù)合成實驗室中可用的更廣泛的分析技術。

這迫使任何決策算法在有限的分析信息下進行操作，而不像更多元化的手動方法那樣。因此，閉環(huán)自治化學合成在所需的實驗室基礎設施和決策步驟上，往往與人類實驗沒有太多相似之處。

研究者之前展示過，移動機器人可以融入現(xiàn)有實驗室，模仿人類科學家的物理操作來進行實驗。然而，那一工作流僅限于一種特定類型的化學反應——光化學氫氣演化，并且唯一可用的測量方法是氣相色譜，這只提供簡單的標量輸出。

后續(xù)的研究也集中在移動機器人優(yōu)化催化劑性能上。這些臺式催化工作流無法進行更一般的合成化學實驗，例如涉及有機溶劑的反應，也無法測量和解釋更復雜的表征數(shù)據，如NMR譜圖。算法決策僅限于最大化催化劑性能，這類似于通過NMR或色譜峰面積最大化反應產率的自治合成平臺。

在此，研究者展示了一個模塊化的自治平臺，用于通用的探索性合成化學。該平臺使用移動機器人操作Chemspeed ISynth合成平臺、超高效液相色譜-質譜聯(lián)用儀（UPLC-MS）和臺式核磁共振（NMR）光譜儀。這個模塊化實驗室工作流具有內在的可擴展性，可以根據需求增加其他設備，如此處所示，通過添加一個標準的商用光反應器。

此外，為了應對廣泛的化學目標，研究者開發(fā)了一個啟發(fā)式決策器，用于處理正交的NMR和UPLC-MS數(shù)據，從而無需人工干預，自動選擇成功的反應進行進一步研究。該決策器還會在放大反應之前檢查反應篩選結果的重現(xiàn)性。

合成-分析-決策周期模仿了人類實驗的協(xié)議，能夠自主決定后續(xù)的工作流步驟。研究者通過結構多樣化化學和超分子主客體組裝的自治識別來展示這一方法。盡管合成過程是自治的，但化學選擇并非如此：反應和構建塊是在實驗之前由領域專家選定的。

盡管如此，這依然為決策器提供了廣泛的反應空間。在此基礎上，研究者將這一自治方法進一步拓展至功能評估，通過自主評估成功的超分子合成的主客體結合特性，驗證了該方法在合成之外的應用。

圖1 模塊化機器人工作流和啟發(fā)式反應計劃器。

圖2 自主發(fā)散合成。

圖3 自主發(fā)現(xiàn)超分子主客體系統(tǒng)。

圖4 在模塊化、分布式工作流程中增加一個光反應站。

綜上所述，研究者提出了一種利用移動機器人整合分布式合成和分析平臺的探索性合成化學策略。盡管這些工作流程不是閉環(huán)優(yōu)化，它們通過自主決策加速了發(fā)現(xiàn)過程。與人類研究者相比，算法的決策幾乎是即時的，從而加速了實驗進程。

該系統(tǒng)能夠自動選擇成功的反應進行進一步研究，并檢測反應的可重復性，但仍需人工后期分析以確認結果。例如，在超分子篩選中，某些反應雖滿足算法篩選標準，但在質譜中未通過，揭示了規(guī)則基礎的搜索方法的局限性。

該方法能夠處理復雜的液體添加和有機溶劑，以及更復雜的數(shù)據流，適用于多樣化的化學反應。該啟發(fā)式決策方法能夠結合UPLC-MS和NMR數(shù)據，為合成化學問題提供解決方案，且比黑箱式機器學習模型更適用于數(shù)據稀缺的復雜問題。此方法具有可擴展性，未來可拓展至工業(yè)實驗室。

Dai, T., Vijayakrishnan, S., Szczypiński, F.T.et al.?Autonomous mobile robots for exploratory synthetic chemistry.?Nature?(2024).