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研究背景

近年來，藥物分子中的芳香基團(tuán)逐漸被富含C(sp3)的等構(gòu)模仿物所替代，如雙環(huán)[n.1.1]烷，這一變化顯著改變了藥物的理化性質(zhì)和藥代動(dòng)力學(xué)特性，通常會(huì)提高臨床成功率。然而，與苯環(huán)相比，異芳香環(huán)的C(sp3)富含等構(gòu)模仿物的結(jié)構(gòu)相對(duì)稀缺，限制了其在藥物開發(fā)中的應(yīng)用。異雙環(huán)[n.1.1]烷作為一種有前景的替代物，盡管其潛力巨大，但缺乏模塊化合成方法的局限性，限制了其深入研究。

成果簡(jiǎn)介

為了解決這一問題，德國(guó)明斯特大學(xué)Frank Glorius院士團(tuán)隊(duì)設(shè)想通過戰(zhàn)略性和選擇性地將不同的雜原子單元插入到雙環(huán)[1.1.0]丁烷中，以提供一種高度模塊化的平臺(tái)，進(jìn)而獲取多樣化的異雙環(huán)[n.1.1]烷。近期，相關(guān)研究展示了通過光氧化還原催化的高選擇性和化學(xué)選擇性將酰胺自由基插入雙環(huán)[1.1.0]丁烷，從而直接獲得2-氧-4-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-烯。這些C(sp3)富含異雙環(huán)的結(jié)構(gòu)與吡啶和嘧啶衍生物在幾何上具有相似性，暗示它們作為重要藥物異構(gòu)體的潛力。以上成果在Nature Catalysis期刊上發(fā)表了題為“Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes”的最新論文。

因此，研究人員通過實(shí)現(xiàn)異雙環(huán)[n.1.1]烷的合成，不僅為藥物化學(xué)提供了新的思路，也為合成化學(xué)中的多樣化構(gòu)建模塊奠定了基礎(chǔ)。這一研究進(jìn)展預(yù)示著在藥物開發(fā)領(lǐng)域，異雙環(huán)[n.1.1]烷將具有廣泛的應(yīng)用前景。

Frank Glorius，德國(guó)明斯特大學(xué)教授，德國(guó)國(guó)家科學(xué)院院士。長(zhǎng)期從事催化反應(yīng)設(shè)計(jì)方向的研究，并取得了一系列重要的研究成果，已在Science, Nat. Chem., Nat. Catal., JACS, Angew等期刊發(fā)表論文400余篇。連續(xù)多年入選“高被引科學(xué)家”，入選top 100 most influential chemists of the past 10 years (2010-2020)。

以催化化學(xué)為基礎(chǔ)進(jìn)行各種各樣的有機(jī)合成方法學(xué)的開發(fā)。特別是具有新型骨架的N-雜環(huán)卡賓（NHC）IBiox的創(chuàng)制與應(yīng)用、特別是在催化不對(duì)稱反應(yīng)，C-H官能團(tuán)方法學(xué)的應(yīng)用開發(fā)上取得了顯著成果。

研究亮點(diǎn)

（1）本研究首次實(shí)現(xiàn)了對(duì) bicyclo[1.1.0]butanes（BCBs）的 amidyl 自由基的高選擇性插入，成功合成了 2-oxa-4-azabicyclo[3.1.1]hept-3-enes。通過使用 N-amidocollidinium 四氟硼酸鹽作為 amidyl 自由基前體和 fac-Ir(ppy)3 作為光催化劑，研究人員克服了反應(yīng)中多個(gè)潛在挑戰(zhàn)，提供了高效合成途徑。

（2）研究表明，這些新合成的異環(huán)雙環(huán)化合物展示出良好的結(jié)構(gòu)剛性和明確的出口向量，這些特性在藥物化學(xué)中具有重要意義。此外，通過后續(xù)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，進(jìn)一步驗(yàn)證了這些異環(huán)雙環(huán)化合物作為合成化學(xué)中多功能構(gòu)建塊的實(shí)用性。這些發(fā)現(xiàn)不僅豐富了異環(huán)雙環(huán)[n.1.1]烷的合成方法學(xué)，還為藥物開發(fā)中藥效改造提供了新的潛在結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)，尤其是作為吡啶和呋喃等重要藥物異構(gòu)體的替代物，顯示出良好的藥物化學(xué)應(yīng)用前景。

圖文解讀

圖1: 雜雙環(huán)[n.1.1]烷烴：藥物化學(xué)的前景和研究動(dòng)機(jī)。

圖2: 反應(yīng)進(jìn)展和反應(yīng)條件優(yōu)化。

圖3: 雙環(huán)[1.1.0]丁烷bicyclo[1.1.0]butanes，BCBs酰胺基自由基插入反應(yīng)的底物范圍。

圖4: 出口矢量分析和產(chǎn)品多樣化。

圖5: 機(jī)理研究。

圖6:計(jì)算反應(yīng)坐標(biāo)表面。

結(jié)論展望

本文展示了一種新穎的光氧化還原催化方法，通過將酰胺基自由基選擇性插入雙環(huán)[1.1.0]丁烷（BCBs），成功合成了2-氧-4-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-烯。這一研究不僅克服了傳統(tǒng)合成方法中的挑戰(zhàn)，還提供了一種溫和且高效的合成策略，展現(xiàn)了BCBs作為多功能構(gòu)建塊的巨大潛力。通過對(duì)反應(yīng)機(jī)理的深入研究，本文揭示了反應(yīng)的區(qū)域選擇性和化學(xué)選擇性，強(qiáng)調(diào)了計(jì)算化學(xué)在理解反應(yīng)能量學(xué)中的重要性。

此外，2-氧-4-氮雜雙環(huán)[3.1.1]庚-3-烯的后合成修飾進(jìn)一步展示了其在合成化學(xué)中的廣泛應(yīng)用前景，尤其是作為藥物分子的等體比擬物。總體而言，本文的工作為異雙環(huán)[n.1.1]烷的合成提供了新思路，強(qiáng)調(diào)了異芳香基團(tuán)的戰(zhàn)略性插入在藥物設(shè)計(jì)和開發(fā)中的重要性，開辟了進(jìn)一步探索和開發(fā)新型藥物候選物的可能性。

文獻(xiàn)信息

Chintawar, C.C., Laskar, R., Rana, D. et al. Photoredox-catalysed amidyl radical insertion to bicyclo[1.1.0]butanes. Nat Catal (2024).?

原創(chuàng)文章，作者：1263，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來源華算科技，注明出處：http://m.xiubac.cn/index.php/2024/10/27/b8ee2e8f3f/

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