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研究概述

羧酸酯酶在手性羧酸和酯的對映選擇性合成中充當(dāng)有效的生物催化劑。然而，由于其幾乎對稱的結(jié)構(gòu)，天然存在的羧酸酯酶具有有限的對映選擇性，特別是對3-環(huán)己烯-1-羧酸乙酯（CHCE，S1）。

機(jī)器學(xué)習(xí)（ML）有效地加快了定向進(jìn)化的進(jìn)程，但缺乏預(yù)測羧酸酯酶對映選擇性的模型阻礙了其進(jìn)展，主要原因是難以獲得高質(zhì)量的訓(xùn)練數(shù)據(jù)集。

2024年10月10日，江南大學(xué)倪曄教授、許國超副教授在國際頂級期刊Nature Communications發(fā)表題為《Enhanced stereodivergent evolution of carboxylesterase for efficient kinetic resolution of near-symmetric esters through machine learning》的研究論文。

在本研究中，作者設(shè)計(jì)了一種高通量方法，通過偶聯(lián)乙醇脫氫酶來測定不動桿菌sp. JNU9335中的羧酸酯酶AcEst1的表觀對映選擇性，生成高質(zhì)量的數(shù)據(jù)集。

利用源自生化考慮的七個特征，作者定量描述了AcEst1中殘基的空間、疏水性、親水性、靜電、氫鍵和π-π相互作用效應(yīng)，并訓(xùn)練強(qiáng)大的梯度增強(qiáng)回歸樹模型以促進(jìn)立體發(fā)散進(jìn)化，從而增強(qiáng)AcEst1對S1的對映選擇性。通過這種方法，研究人員成功獲得了兩個立體互補(bǔ)變體，DR3和DS6，證明顯著增加和逆轉(zhuǎn)的對映選擇性。

值得注意的是，DR3和DS6在各種對稱酯的對映選擇性水解中具有實(shí)用性。全面的動力學(xué)參數(shù)分析、分子動力學(xué)模擬和QM/MM計(jì)算，深入了解了DR3和DS6受控對映選擇性背后的動力學(xué)和熱力學(xué)特征。

圖文解讀

圖1：含有P1結(jié)構(gòu)的藥物及其不對稱合成的示意圖

圖2：AcEst1突變體的高質(zhì)量位點(diǎn)特異性飽和突變結(jié)果和用于預(yù)測Eapp值的機(jī)器學(xué)習(xí)模型的開發(fā)

圖3：WT AcEst1及其突變體與(R)-和(S)-S1的相互作用

文獻(xiàn)信息

Dou, Z., Chen, X., Zhu, L.?et al.?Enhanced stereodivergent evolution of carboxylesterase for efficient kinetic resolution of near-symmetric esters through machine learning.?Nat. Commun.?15, 9057 (2024).?

原創(chuàng)文章，作者：zhan1，如若轉(zhuǎn)載，請注明來源華算科技，注明出處：http://m.xiubac.cn/index.php/2024/10/23/95cd16cd1a/

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