第一作者：Zanjiao Liu, Siqiang Fang, Haoze Li

通訊作者：王天利、蘇志珊

通訊單位：四川大學(xué)

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由于S-立體亞磺酰胺的結(jié)構(gòu)和理化性質(zhì)，其對映選擇性合成受到了廣泛關(guān)注。然而，亞磺酰胺的催化不對稱合成還是一個巨大的挑戰(zhàn)，阻礙了它們在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的廣泛應(yīng)用。

本研究開發(fā)了一種通過肽模擬膦鹽催化的不對稱骨架重構(gòu)方法，用于簡單前手性或外消旋亞磺酰胺的S-立體異構(gòu)磺胺的對映選擇性合成。這種方法能夠輕松獲取多種取代磺胺，具有出色的對映體選擇性，并且能夠通過去對稱化或平行動力學(xué)分辨率過程適應(yīng)各種取代基模式。

機理實驗和密度泛函理論（DFT）計算闡明了涉及開環(huán)和閉環(huán)過程的逐步路徑，其中開環(huán)步驟被確定為實現(xiàn)立體選擇性控制的關(guān)鍵。鑒于S-立體中心在藥物中的普遍性，預(yù)期將促進相關(guān)手性分子及其類似物的高效和精確合成，從而有助于藥物發(fā)現(xiàn)的進展。

圖文導(dǎo)讀

圖1：PPS催化亞磺酰胺對映選擇性轉(zhuǎn)化為磺酰胺的機制和設(shè)計。

圖2：不對稱骨架重組反應(yīng)的發(fā)展。

圖3：反應(yīng)優(yōu)化。

圖4：底物范圍和革蘭氏規(guī)模合成。

圖5：手性環(huán)狀磺酰胺的應(yīng)用。

圖6：機理研究。

圖7：在磷鎓鹽催化劑P8體系下對映選擇性骨架重組反應(yīng)的能量譜圖。

總結(jié)展望

本研究通過肽模擬膦鹽催化劑實現(xiàn)了亞磺酰胺的催化不對稱骨架重構(gòu)，為合成具有S-立體中心的磺酰胺提供了一種高效的方法。這種方法不僅避免了昂貴的過渡金屬催化劑和高反應(yīng)溫度，而且通過一鍋法操作和級聯(lián)過程，實現(xiàn)了廣泛的官能團耐受性，以及在高收率和優(yōu)異對映體選擇性下合成一系列手性環(huán)狀磺酰胺。

此外，該方法還成功應(yīng)用于復(fù)雜骨架的后期功能化，并展示了手性磺酰胺的多種合成轉(zhuǎn)化，顯示了其在藥物發(fā)現(xiàn)和開發(fā)中的潛力，同時為合成豐富的手性磺酰胺開辟了新途徑。

文獻信息

標(biāo)題：Organocatalytic skeletal reorganization for enantioselective synthesis of S-stereogenic sul?namides

期刊：Nature Communications

DOI：10.1038/s41467-024-48727-x