隨著藥物設(shè)計和合成生物學(xué)領(lǐng)域的不斷發(fā)展，同手性α-氨基酸成為了合成化學(xué)家最為珍貴的構(gòu)建塊之一。這些氨基酸在藥物合成中被廣泛應(yīng)用，既可以作為手性催化劑合成的關(guān)鍵亞基，也可以作為合成生物學(xué)中的重要構(gòu)建塊。同手性α-氨基酸的重要性引起了許多研究人員的關(guān)注，并促使他們開發(fā)了各種方法來合成罕見或非天然的氨基酸變體，其中大部分方法側(cè)重于控制α-立體中心。
然而，盡管對于控制α-立體中心的方法已經(jīng)相對成熟，但合成具有β-立體中心的α-氨基酸卻面臨著挑戰(zhàn)。β-立體異構(gòu)體對于蛋白質(zhì)構(gòu)象和藥物性質(zhì)等方面具有重要影響。盡管已知一些生物合成過程可以允許對α-氨基酸進(jìn)行β-官能化，但在合成化學(xué)中，合成具有β-立體中心的α-氨基酸的方法卻相對有限。
在合成β-立體異構(gòu)體的α-氨基酸方面，傳統(tǒng)的方法往往不太適用?，F(xiàn)有的催化不對稱方法雖然有效，但主要集中在控制α-立體中心，而不適用于控制β-立體中心。因此，尋找一種新的方法來直接合成具有β-立體中心的α-氨基酸是當(dāng)務(wù)之急。
鑒于此，英國利物浦大學(xué)John F. Bower課題組提出了一種全新的方法，旨在解決直接合成具有β-立體中心的α-氨基酸的問題。該方法利用了甘氨酸衍生物中N-H單元的固有引導(dǎo)能力，通過銥催化的方式實現(xiàn)了對簡單烯烴和甘氨酸衍生物的直接烯醇化反應(yīng)，從而合成出具有異常水平的區(qū)域和立體控制的β-取代的α-氨基酸。這一方法的提出，既解決了合成具有β-立體中心的α-氨基酸的難題，又為直接立體控制的α-烷基化提供了一種新的引導(dǎo)基控制策略。以上成果在Nature Chemistry發(fā)題為“A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids”研究論文。
為了解決合成具有β-立體中心的α-氨基酸的難題，并提出一種直接立體控制的方法，研究者在圖1每個部分代表不同的情景和結(jié)果。首先，在圖的a部分，展示了β-立體中心的α-氨基酸相對難以合成的情況。接著，圖的b部分呈現(xiàn)了一種新的N-引導(dǎo)烯醇化策略，用于實現(xiàn)甘氨酸衍生物和烯烴的立體選擇性加成。在這一過程中，研究者利用甘氨酸衍生物的N-H單元作為引導(dǎo)基，實現(xiàn)了烯醇化的立體控制。c和d部分分別展示了傳統(tǒng)立體選擇性羰基α-烷基化方法和使用銥催化的非選擇性分子間α-烷基化的結(jié)果。e部分展示了基于催化劑的α-C-H鍵添加反應(yīng)結(jié)果。最后，f部分總結(jié)了這項研究提供的引導(dǎo)基控制框架，以及它在立體控制的α-烷基化和連續(xù)立體中心安裝中的作用。這個圖的設(shè)計旨在強調(diào)引導(dǎo)基控制策略的獨特性，以及其在解決β-立體中心的合成難題中的重要性。通過這項研究，研究者提出了一種全新的方法，可以在單個操作中建立新的C-C鍵和兩個連續(xù)的立體中心，為合成化學(xué)領(lǐng)域提供了一個強大的工具。
圖1. 甘氨酸衍生物和烯烴的水烷基化偶聯(lián)的定向烯醇化策略，以合成具有挑戰(zhàn)性β-取代的α-氨基酸。
在圖2中，研究者展示了烷基化過程的實用性和多樣性。圖2a展示了利用烷基化產(chǎn)物3ka的不同衍生反應(yīng)，包括對應(yīng)的氨基醇、醛、胺的合成，以及Weinreb酰胺類似物酮的合成。此外，通過氫解脫羧反應(yīng)，獲得了高立體選擇性的手性胺8，此類反應(yīng)在化學(xué)合成中相對罕見。圖2b展示了通過烷基化過程合成生物活性分子框架的應(yīng)用，包括關(guān)鍵生物分子亞基的合成，如肽β-轉(zhuǎn)向模擬物、內(nèi)啡肽類似物以及天然產(chǎn)物bottromycin A2的亞基。此外，研究者還通過對產(chǎn)物進(jìn)行化學(xué)轉(zhuǎn)化，得到了與生物活性相關(guān)的有價值分子。圖2c顯示了將烷基化過程應(yīng)用于合成lorcaserin藥物的亞基，為合成藥物的重要步驟提供了有效的方法。
在圖3中，研究者進(jìn)行了對反應(yīng)機(jī)制的深入分析以及對反應(yīng)范圍的探索。通過氘交換實驗和同位素效應(yīng)研究，研究者證明了烷基化過程的銥催化烯醇化反應(yīng)的可行性，并揭示了可能的反應(yīng)機(jī)制。圖3a表明了在優(yōu)化條件下，通過D2O存在下進(jìn)行的氘交換實驗，揭示了反應(yīng)過程中α-C-H的氘交換，進(jìn)一步證實了烯醇化過程的發(fā)生。在圖3b和圖3c中，通過氘交換實驗，進(jìn)一步證明了反應(yīng)過程中的烯醇化和反應(yīng)產(chǎn)物的特性。圖3d展示了利用13C同位素效應(yīng)研究，確定了烯烴的兩個碳中心都參與了反應(yīng)限制步驟。圖3e提出了可能的反應(yīng)機(jī)制路徑，包括N-H金屬化、烯烴與銥中心的配位、質(zhì)子去金屬化等步驟，進(jìn)一步揭示了烷基化過程的反應(yīng)機(jī)理。此外，圖3f還表明，除了示例反應(yīng)物外，具有不同長度的親核物質(zhì)也能參與反應(yīng)。這些研究成果不僅可以為有機(jī)合成領(lǐng)域提供新的思路和方法，還有望推動藥物合成和天然產(chǎn)物合成等領(lǐng)域的發(fā)展。
本文的機(jī)理分析提出了許多有趣的未來發(fā)展可能性。例如，一個引人注目的選擇是調(diào)查是否可以使用兩種不同的金屬配合物來激活親核試劑和親電試劑。這將引發(fā)有趣的立體控制可能性?；蛟S更簡單的是，當(dāng)前的催化劑系統(tǒng)可能適用于更廣泛的導(dǎo)向模式。值得注意的是，使用苯乙烯作為偶合試劑，作者能夠以55%的收率生成目標(biāo)化合物16，并具有令人滿意的選擇性。顯然，需要進(jìn)一步的改進(jìn)，但這個結(jié)果很重要，因為它表明了定向烯醇化方法具有更廣泛的適用性。更廣泛地說，作者的研究之所以重要，是因為通過利用“天然”的導(dǎo)向功能實現(xiàn)了對烯烴的手性選擇性C(sp3)–H加成。這與村井的開創(chuàng)性鄰位導(dǎo)向烯烴羥基化有明顯的相似之處，這一報告點燃了金屬催化的C(sp2)–H官能團(tuán)化領(lǐng)域，并導(dǎo)致了一系列新型的無副產(chǎn)物的手性選擇性交叉偶聯(lián)反應(yīng)的出現(xiàn)。
Hong, F., Aldhous, T.P., Kemmitt, P.D. et al. A directed enolization strategy enables by-product-free construction of contiguous stereocentres en route to complex amino acids. Nat. Chem. (2024). https://doi.org/10.1038/s41557-024-01473-5
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