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北京大學(xué)/東華大學(xué)JACS：鎳催化的不對(duì)稱自由基轉(zhuǎn)移策略

第一作者：Fan Chen, Qianwei Zhang,

通訊作者：余志祥，儲(chǔ)玲玲

通訊單位：北京大學(xué)，東華大學(xué)

論文速覽：

本研究聚焦于通過(guò)鎳催化的氫原子轉(zhuǎn)移和基團(tuán)轉(zhuǎn)移策略，實(shí)現(xiàn)了對(duì)烯丙基氟化物的高選擇性羥官能化。氟原子的獨(dú)特效應(yīng)使得高效構(gòu)建高價(jià)值的烷基氟化物在現(xiàn)代藥物開(kāi)發(fā)中引起了極大興趣。然而，從簡(jiǎn)單起始物料高效組裝高度官能化的手性C(sp³)-F骨架的對(duì)映選擇性催化策略尚未得到充分利用。

本研究展示了一種鎳催化的自由基轉(zhuǎn)移策略，通過(guò)溫和條件下的不對(duì)稱氫化和羥烷基化反應(yīng)，高效地從易得的起始物料中制備出結(jié)構(gòu)復(fù)雜的二級(jí)和三級(jí)α-氟酰胺產(chǎn)品。

此外，通過(guò)詳細(xì)的機(jī)理研究和DFT計(jì)算，揭示了不對(duì)稱氫化反應(yīng)的速率決定步驟是NiH-HAT向烯丙基氟化物的轉(zhuǎn)移，立體決定步驟是醇與Ni-烯醇酸鹽的配位，隨后進(jìn)行無(wú)障礙質(zhì)子化。研究還提供了不對(duì)稱羥烷基化反應(yīng)的機(jī)理。

圖文導(dǎo)讀：

圖1：展示了通過(guò)催化羥官能化反應(yīng)構(gòu)建氟化立體中心的兩種方法：(a) 烯丙基氟化物的催化羥官能化；(b) 通過(guò)鎳催化的氫原子和基團(tuán)轉(zhuǎn)移過(guò)程構(gòu)建二級(jí)和三級(jí)氟化立體中心。

圖2：展示了不對(duì)稱基團(tuán)轉(zhuǎn)移反應(yīng)的底物范圍，針對(duì)三級(jí)烷基溴化物的反應(yīng)條件。

圖3：展示了不對(duì)稱氫原子轉(zhuǎn)移反應(yīng)的底物范圍，包括不對(duì)稱氫化和HAT/烷基偶聯(lián)反應(yīng)的條件。

圖4：展示了合成應(yīng)用，包括使用復(fù)雜的烷基鹵化物進(jìn)行后期功能化和產(chǎn)物衍生化的反應(yīng)條件。

圖5：展示了機(jī)理研究，包括氫化反應(yīng)和烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的氘標(biāo)記實(shí)驗(yàn)，CF3-烯烴的反應(yīng)，烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的自由基探針?lè)磻?yīng)，動(dòng)力學(xué)同位素效應(yīng)實(shí)驗(yàn)，內(nèi)部烯烴的氫化反應(yīng)，以及內(nèi)部烯烴的烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)。

圖6：展示了不對(duì)稱氫化反應(yīng)的Gibbs自由能剖面，以及TS1-M的結(jié)構(gòu)和自旋密度等值面，以及iPrOH絡(luò)合過(guò)渡態(tài)TS4-PrOH和TS4′-iPrOH的相對(duì)自由能。

圖7：提出了NiH-HAT反應(yīng)的催化循環(huán)。

圖8：提出了烷基轉(zhuǎn)移反應(yīng)的催化循環(huán)，包括PrOH絡(luò)合過(guò)渡態(tài)TS7-PrOH和TS7′-iPrOH的結(jié)構(gòu)和相對(duì)自由能，以及HBr消除的不同途徑。

總結(jié)展望：

本研究的亮點(diǎn)在于成功開(kāi)發(fā)了一種鎳催化的不對(duì)稱自由基轉(zhuǎn)移策略，用于高效、模塊化地構(gòu)建結(jié)構(gòu)復(fù)雜、對(duì)映體富集的二級(jí)和三級(jí)α-氟酰胺。

該方法不僅提供了一種從平面烯丙基氟化物高效、便捷地獲取氟化sp³立體中心的新途徑，而且與之前廣泛研究的鎳-氫化催化的不對(duì)稱羥烷基化反應(yīng)相比，具有獨(dú)特的選擇性和擴(kuò)展的烷基鹵化物庫(kù)。

此外，通過(guò)一系列機(jī)理研究和DFT計(jì)算，本研究為理解這些反應(yīng)（及相關(guān)反應(yīng)）并設(shè)計(jì)未來(lái)新反應(yīng)提供了詳細(xì)的機(jī)理見(jiàn)解，特別是關(guān)于Ni(II)-H到烯丙基氟化物的HAT過(guò)程（速率決定步驟）、醇與Ni（立體決定步驟）的配位，以及幾乎無(wú)障礙的Ni(II)-烯醇酸鹽的質(zhì)子化過(guò)程。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)于藥物化學(xué)家來(lái)說(shuō)具有重要的應(yīng)用價(jià)值，為構(gòu)建結(jié)構(gòu)多樣、高價(jià)值的含氟基團(tuán)提供了一種獨(dú)特且模塊化的方法。

文獻(xiàn)信息：

標(biāo)題：Selective Hydrofunctionalization of Alkenyl Fluorides Enabled by Nickel-Catalyzed Hydrogen Atoms and Group Transfer: Reaction Development and Mechanistic Study

期刊：Journal of the American Chemical Society

DOI：10.1021/jacs.4c01506

原創(chuàng)文章，作者：Gloria，如若轉(zhuǎn)載，請(qǐng)注明來(lái)源華算科技，注明出處：http://m.xiubac.cn/index.php/2024/04/16/b94c20d80f/

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