吲哚是藥物分子和天然產(chǎn)物中最常見(jiàn)的含氮雜環(huán)之一，在抗高血壓、抗增殖、抗病毒、抗腫瘤、鎮(zhèn)痛、抗炎、抗菌等多個(gè)治療領(lǐng)域的藥物中占有一席之地，被視為后期分子編輯的理想底物。含氟片段的引入往往能明顯改變分子的物理、化學(xué)、生物學(xué)性質(zhì)，即產(chǎn)生所謂的“氟效應(yīng)”。因此，“氟引入”已成為藥物、農(nóng)藥、新材料創(chuàng)制的常規(guī)策略?；诖?，畢錫和教授團(tuán)隊(duì)以氟烷基-N-鄰三氟甲基苯磺酰腙原位生產(chǎn)氟烷基卡賓中間體為工具，通過(guò)反應(yīng)條件的精細(xì)控制，實(shí)現(xiàn)了對(duì)吲哚分子核心骨架和外圍碳?xì)滏I的精準(zhǔn)分子編輯，包括：吲哚骨架的“一碳”插入反應(yīng)，2,3-位環(huán)丙烷化反應(yīng)，3位C–H鍵偕二氟烯基化反應(yīng)以及串聯(lián)的環(huán)丙烷化/N–H鍵偕二氟烯基化反應(yīng)，高效高選擇性地制備了具有潛在藥物用途的含氮雜環(huán)化合物，為構(gòu)建含氟片段的復(fù)雜分子鋪平了道路（圖1）。

吲哚是富電子芳烴，分子結(jié)構(gòu)本身C3位和N1位均具有較高的反應(yīng)活性，在與金屬卡賓反應(yīng)時(shí)可能會(huì)導(dǎo)致產(chǎn)生C2、C3位或N1位官能化產(chǎn)物和環(huán)丙烷化產(chǎn)物的混合物。為了實(shí)現(xiàn)N-無(wú)保護(hù)吲哚與氟烷基卡賓的發(fā)散性分子編輯，必須解決吲哚分子位點(diǎn)選擇性和化學(xué)選擇性問(wèn)題。詳細(xì)的反應(yīng)條件優(yōu)化顯示，使用3倍量吲哚，Tp^Br3Ag(thf)為催化劑，在80 oC反應(yīng)以96%的產(chǎn)率獲得吲哚“一碳”插入產(chǎn)物3。將吲哚降低至1倍量，N-鄰三氟甲基苯磺酰腙提高至3倍量，在60 oC反應(yīng)以98%產(chǎn)量獲得雙官能化產(chǎn)物5。催化劑和堿對(duì)反應(yīng)亦有影響，將銀催化劑換為銠催化劑，有機(jī)堿氫化鈉換為無(wú)機(jī)堿N,N-二異丙基乙胺時(shí)，以92%產(chǎn)量得到3位C–H鍵偕二氟烯基化產(chǎn)物4（表1）。

銀催化氟烷基卡賓與吲哚“一碳”插入反應(yīng)具有寬泛的底物適用范圍和良好的官能團(tuán)耐受性。各種拉電子基、給電子基以及雜芳環(huán)取代N-鄰三氟甲基苯磺酰腙和吲哚均可以良好至優(yōu)異的產(chǎn)率得到吲哚擴(kuò)環(huán)產(chǎn)物。其中，全氟烷基鏈的引入，以及4-氮雜吲哚和6-氮雜吲哚的成功轉(zhuǎn)化，將對(duì)新藥研發(fā)起到促進(jìn)作用。作者還發(fā)展了一鍋/兩步法，從吲哚出發(fā)快速合成具有季碳中心的四氫喹啉類化合物。為了驗(yàn)證該方法的高效性和實(shí)用性，作者進(jìn)行克級(jí)規(guī)模實(shí)驗(yàn)，并對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行了一系列衍生化，得到了多種含三氟甲基的氮雜環(huán)化合物。

隨后作者對(duì)吲哚3位C–H鍵偕二氟烯基化，2,3-位環(huán)丙烷化以及雙官能化反應(yīng)的底物范圍進(jìn)行了詳細(xì)的考察。如圖3a所示，無(wú)論是對(duì)于N-未保護(hù)吲哚還是N-保護(hù)吲哚，含有不同取代基的N-鄰三氟甲基苯磺酰腙均能夠?qū)崿F(xiàn)3位協(xié)二氟烯基化反應(yīng)的高效轉(zhuǎn)化。吡咯2位偕二氟烯基化產(chǎn)物的生成，進(jìn)一步展示出了該方法的普適性。圖3b顯示，雙官能化反應(yīng)也顯示出了較好的官能團(tuán)耐受性。對(duì)于N-保護(hù)吲哚而言，除了3位的協(xié)二氟烯基化反應(yīng)，同樣可以實(shí)現(xiàn)2,3-位的去芳構(gòu)化環(huán)丙烷化反應(yīng)。圖3c顯示，無(wú)論是變換吲哚上的取代基，還是更替N-鄰三氟甲基苯磺酰腙上的取代基，甚至是吲哚N原子上的保護(hù)基，如芐基、芳基、特戊?；≒iv）、氨基甲酰基（CONMe₂）、叔丁基二甲基甲硅烷基（TBS）等官能化基團(tuán)均可以兼容到該反應(yīng)體系當(dāng)中。

作者通過(guò)偕二氟烯基化產(chǎn)物與苯甲酰肼的環(huán)化反應(yīng)，制備合成了2,5-二取代的1,3,4-惡二唑（134），展示了產(chǎn)物的潛在應(yīng)用價(jià)值。鑒于吲哚的骨架編輯和外圍編輯可能促進(jìn)新藥的研發(fā)，以及三氟甲基和偕二氟烯基在藥物化學(xué)中的重要性，作者對(duì)兩種從新熱帶植物中分離出來(lái)的天然產(chǎn)物verticillatine B和raputimonoindole B進(jìn)行了多樣性分子編輯反應(yīng)，在不同的反應(yīng)條件下，分別實(shí)現(xiàn)了兩種天然產(chǎn)物的“一碳”插入反應(yīng)、3位偕二氟烯基化反應(yīng)，以及雙官能化反應(yīng)，為吲哚或喹啉類新藥的開發(fā)提供了依據(jù)。

為了深入研究反應(yīng)機(jī)制，作者進(jìn)行了系列控制實(shí)驗(yàn)（圖4c和4d）。實(shí)驗(yàn)表明，底物吲哚和N-鄰三氟甲基苯磺酰腙在短時(shí)間內(nèi)（1 h）可以生成環(huán)丙烷化產(chǎn)物。同時(shí)，N-TBS保護(hù)的環(huán)丙烷產(chǎn)物可在室溫下脫除TBS基團(tuán)進(jìn)而轉(zhuǎn)化為插碳產(chǎn)物。這些結(jié)果均表明，插碳反應(yīng)過(guò)程可能經(jīng)歷環(huán)丙烷中間體。此外，實(shí)驗(yàn)表明NaH在開環(huán)反應(yīng)過(guò)程中是必不可少的，反應(yīng)溶劑中微量的水協(xié)助參與了質(zhì)子化過(guò)程。

為了進(jìn)一步探究反應(yīng)機(jī)制，作者進(jìn)行了理論計(jì)算研究。當(dāng)使用Rh₂(OAc)₄-DIPEA催化體系時(shí)，DIPEAH⁺能夠促進(jìn)β-F消除過(guò)程優(yōu)先發(fā)生，生成C3位偕二氟烯基化產(chǎn)物。該過(guò)程中DIPEA和F原子之間的氫鍵能夠降低吉布斯自由能。而Tp^Br3Ag–NaH催化劑體系中不存在這種氫鍵效應(yīng)，優(yōu)先發(fā)生C2,C3位環(huán)丙烷化過(guò)程。當(dāng)吲哚過(guò)量時(shí)，環(huán)丙烷中間體IntIII經(jīng)過(guò)NaH拔氫，可逆開環(huán)以及水協(xié)助質(zhì)子化過(guò)程，得到“一碳”插入產(chǎn)物。當(dāng)N-鄰三氟甲基苯磺酰腙過(guò)量時(shí)，形成動(dòng)力學(xué)上有利的葉立德中間體IntIV1，再經(jīng)歷β-F消除過(guò)程得到雙官能化產(chǎn)物，這與實(shí)驗(yàn)結(jié)果均保持一致。

綜上所述，東北師范大學(xué)畢錫和教授團(tuán)隊(duì)以N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為氟烷基卡賓前體，在銀或者銠催化下實(shí)現(xiàn)了對(duì)吲哚分子的可控分子編輯反應(yīng)，反應(yīng)具有高效、高選擇性、高官能團(tuán)容忍度等優(yōu)點(diǎn)。此項(xiàng)工作，再次證明了N-鄰三氟甲基苯磺酰腙作為卡賓前體的顯著優(yōu)越性（Acc. Chem. Res.2022, 55, 1763）。