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來(lái)源丨西湖大學(xué)

近日，馬秋富全職加入西湖大學(xué)，任神經(jīng)生物學(xué)講席教授、系統(tǒng)生理和生物電子醫(yī)學(xué)研究中心主任。

馬秋富長(zhǎng)期致力于疼痛通路的研究。在哈佛醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系和丹娜—法伯癌癥研究所（Dana-Farber Cancer Institute）任教期間，他帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)了包括痛感在內(nèi)的控制軀體感覺(jué)細(xì)胞形成的關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子，并在繪制傳遞疼痛脊髓環(huán)路方面做出開(kāi)創(chuàng)性貢獻(xiàn)。

圖源：西湖大學(xué)

針灸有科學(xué)依據(jù)嗎

除了那滿頭白發(fā)，馬秋富走在校園里并不顯眼。他身形清瘦，走哪都帶著一個(gè)黑色的保溫杯，在美國(guó)待了30多年，但不喜咖啡還是習(xí)慣喝茶。

偏偏是這個(gè)人，一年前在國(guó)內(nèi)生物醫(yī)學(xué)界掀起一陣風(fēng)浪，成了漩渦中心的話題人物。

2021年10月，馬秋富團(tuán)隊(duì)協(xié)同復(fù)旦大學(xué)王彥青和中國(guó)中醫(yī)科學(xué)院針灸研究所景向紅團(tuán)隊(duì)，在Nature發(fā)表論文，揭示了一類(lèi)PROKR2-Cre標(biāo)記的背根神經(jīng)節(jié)（DRG）感覺(jué)神經(jīng)元，是低強(qiáng)度針刺刺激激活迷走神經(jīng)-腎上腺抗炎通路所必不可少的，據(jù)此還可以預(yù)測(cè)在不同部位施行低強(qiáng)度電針刺激可帶來(lái)的抗炎效果。

消息傳回國(guó)內(nèi)，被解讀為“實(shí)現(xiàn)針灸研究里程碑式的突破”。

他們?cè)?020年8月發(fā)表的另一篇論文也被翻了出來(lái)。在那篇發(fā)表于Neuron的文章中，馬秋富團(tuán)隊(duì)證實(shí)，用低強(qiáng)度電針刺激小鼠的后肢穴位“足三里”和腹部穴位“天樞”時(shí)，可以緩解小鼠的炎癥因子風(fēng)暴，把死亡率降低約三分之二。只是，不同刺激方法對(duì)應(yīng)的途徑截然不同，刺激“足三里”激活的是迷走神經(jīng)-腎上腺抗炎通路，但刺激“天樞”時(shí)卻不能誘導(dǎo)出同樣對(duì)應(yīng)的抗炎通路。

發(fā)表上述兩篇論文時(shí)，馬秋富在美國(guó)任教，是哈佛大學(xué)神經(jīng)生物學(xué)系、哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所正教授。他本人并沒(méi)有預(yù)見(jiàn)到，這兩篇論文能在國(guó)內(nèi)引發(fā)如此高的關(guān)注度。

“很有趣的是，我們的研究出來(lái)后，國(guó)際同行撰寫(xiě)的評(píng)論認(rèn)為這是生物電子醫(yī)學(xué)的又一次探索，而有中國(guó)文化背景的人則會(huì)很快聯(lián)想到中醫(yī)和針灸。”馬秋富在回應(yīng)《中國(guó)科學(xué)報(bào)》的采訪時(shí)擺出這樣一組對(duì)比。

生物電子醫(yī)學(xué)作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的研究方向之一，是指用電刺激激活中樞或外周神經(jīng)系統(tǒng)，通過(guò)特定神經(jīng)通路的介導(dǎo)來(lái)遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)生理功能；傳統(tǒng)中醫(yī)針灸，是指用針刺激穴位，通過(guò)經(jīng)絡(luò)來(lái)遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)身體機(jī)能。背后的機(jī)制可能有所重疊。

“我們的研究沒(méi)有涉及經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)，但確實(shí)在神經(jīng)解剖學(xué)層面，為中醫(yī)所說(shuō)的穴位提供了一些相對(duì)特異性的解釋。”馬秋富說(shuō)，電針刺激和傳統(tǒng)針灸都是刺激的方法，只是從科學(xué)研究的角度來(lái)講，電針刺激的強(qiáng)度更容易量化，更容易控制激活特定的神經(jīng)通路。

和疼痛本身一樣，針灸背后的玄機(jī)也是一個(gè)“黑箱”。傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)盡管有著數(shù)千年的歷史，但背后的科學(xué)依據(jù)并不明確，針灸到底能否被科學(xué)解釋?zhuān)?jīng)絡(luò)和穴位究竟有沒(méi)有解剖學(xué)依據(jù)，科學(xué)界尚存爭(zhēng)議。

馬秋富日常有打太極的習(xí)慣

加入西湖大學(xué)后，馬秋富成立了系統(tǒng)生理和針灸實(shí)驗(yàn)室。

從實(shí)驗(yàn)室名稱(chēng)上不難看出，他希望借助回國(guó)的契機(jī)，嘗試真正開(kāi)啟現(xiàn)代科學(xué)與傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)之間的對(duì)話。

疼痛可以被療愈嗎

盡管論文發(fā)表在近前，但關(guān)聯(lián)電針與針灸的研究，馬秋富已經(jīng)思考了十來(lái)年。這與他長(zhǎng)期研究的疼痛問(wèn)題不無(wú)關(guān)系。

在中國(guó)，數(shù)以?xún)|計(jì)的人正在經(jīng)受慢性疼痛的煎熬；而美劇《成癮劑量》，毫不客氣地揭開(kāi)了阿片類(lèi)止痛藥在美國(guó)社會(huì)引發(fā)的嚴(yán)重藥物成癮問(wèn)題。

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已然發(fā)展到連基因都可以被編輯，何以偏偏在疼痛面前束手無(wú)策？

在疼痛學(xué)家的實(shí)驗(yàn)室里，研究人員通常需要設(shè)計(jì)一系列動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，試圖像脈搏、體溫、血壓那樣，去辨識(shí)、捕獲并記錄疼痛。

舉個(gè)簡(jiǎn)單的例子：

當(dāng)小鼠觸碰到一塊滾燙的鐵板，正常情況下，他們會(huì)條件反射地快速跳開(kāi)，還會(huì)在后續(xù)的行為中有意無(wú)意地避開(kāi)這塊有可能帶來(lái)傷害的鐵板，這是防御反應(yīng)。過(guò)去多數(shù)關(guān)于疼痛的實(shí)驗(yàn)里，都將這種“快速躲避”的防御反應(yīng)作為標(biāo)準(zhǔn)，來(lái)判斷動(dòng)物是否感知到痛；多數(shù)止痛藥也是基于疼痛實(shí)驗(yàn)中動(dòng)物的第一反應(yīng)來(lái)研制的。

神經(jīng)生物學(xué)的學(xué)術(shù)背景，讓馬秋富可以跳出疼痛看疼痛。

在百時(shí)美施貴寶和加州理工大學(xué)做博后時(shí)，他成功利用自己開(kāi)發(fā)的工具，找到事關(guān)哺乳動(dòng)物神經(jīng)元產(chǎn)生的神經(jīng)決定因子（Neurogenin）；到哈佛大學(xué)任教后，他將神經(jīng)發(fā)育學(xué)知識(shí)轉(zhuǎn)化為遺傳工具和解剖學(xué)工具，帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)研究痛癢神經(jīng)元的形成，繪制脊髓傳輸疼痛的通路。

2019年，馬秋富團(tuán)隊(duì)在Nature發(fā)表文章指出，受傷的即時(shí)痛感與之后持續(xù)的痛感，是通過(guò)不同的神經(jīng)通路傳導(dǎo)的。

每個(gè)人都痛過(guò)。如果把自己代入剛才的實(shí)驗(yàn)就不難理解：不同的燙傷程度，痛感是不一樣的。如果防御反應(yīng)足夠快，我們可能只是捏一下耳朵或是沖沖冷水；但如果慢了一步，燙了滿手水泡，這種切膚之痛可能會(huì)持續(xù)很久。都是手被鐵板燙了一下，但不同階段、不同程度的痛感，在阡陌交錯(cuò)的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)中選擇了不同的行進(jìn)路線。

馬秋富團(tuán)隊(duì)提出，軀體感覺(jué)系統(tǒng)從功能上可被分為兩個(gè)亞系統(tǒng)，分別驅(qū)動(dòng)外感受和內(nèi)感受行為。簡(jiǎn)單地說(shuō)，外感受系統(tǒng)在皮膚上，用來(lái)感受來(lái)自外部世界的威脅并產(chǎn)生反射性或防御性行為，從而躲避傷害；而內(nèi)感受系統(tǒng)遍布全身，用來(lái)感受源自身體損傷帶來(lái)的持續(xù)性疼痛。

這也在一定程度上解釋了，為什么相當(dāng)一部分止痛藥在動(dòng)物身上效果顯著，到了臨床卻止步了——解決“外感受”而忽視“內(nèi)感受”，這種基于動(dòng)物防御反應(yīng)的實(shí)驗(yàn)測(cè)試和藥物研發(fā)，很可能存在方向性的錯(cuò)誤。

“一個(gè)行業(yè)如果幾十年都轉(zhuǎn)化不了，可能需要在科學(xué)研究上后撤一步，用不一樣的視角，對(duì)行業(yè)的大方向重新思考。”馬秋富說(shuō)。“有時(shí)，不同背景的人進(jìn)入一個(gè)‘古老’的領(lǐng)域顯得特別重要。我們對(duì)外感受和內(nèi)感受架構(gòu)分離的認(rèn)知，就得益于早期神經(jīng)發(fā)育研究給我們的啟示。”

與此反思有關(guān)，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院（NIH）舉辦了一場(chǎng)疼痛研討會(huì)，提出對(duì)疼痛動(dòng)物模型和行為學(xué)實(shí)驗(yàn)的探討。

更多的慢性疾痛怎么辦

人們往往將痛感與灼熱關(guān)聯(lián)起來(lái)。

后羿射日，是廣為流傳的中國(guó)傳統(tǒng)神話故事。傳說(shuō)遠(yuǎn)古的天上掛著10個(gè)太陽(yáng)，焦禾稼、殺草木、民無(wú)所食，幸得后羿以弓箭射下其余9個(gè)太陽(yáng)，拯救人類(lèi)。2018年春節(jié)，Neuroscience Bulletin在2月刊推出專(zhuān)題“痛與癢的機(jī)制”，當(dāng)期的封面就畫(huà)了“羿射九日”。

那高懸于空中的烈日，像難以忍受的疼痛，讓人又愛(ài)又恨——人們需要生理性疼痛那一個(gè)太陽(yáng)，提醒我們避險(xiǎn)防御；至于剩下的9個(gè)太陽(yáng)，有如抽絲不去的病理性疼痛，嚴(yán)重影響生活質(zhì)量。

“疼痛通路實(shí)在太多了，就像長(zhǎng)江有很多支流，如果雨下個(gè)不停，整個(gè)系統(tǒng)就會(huì)崩掉，就會(huì)發(fā)大水?！瘪R秋富說(shuō)，人體是一個(gè)極其復(fù)雜的機(jī)體，面對(duì)慢性的、病理性的疼痛，“頭痛醫(yī)頭，腳痛醫(yī)腳”的單點(diǎn)作戰(zhàn)遠(yuǎn)遠(yuǎn)不夠。

他曾目睹過(guò)一次失敗的藥物研究實(shí)驗(yàn)。當(dāng)時(shí)，有一位同行發(fā)現(xiàn)了一條疼痛通路，試圖采取阻斷這條通路的方法降低疼痛，動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表現(xiàn)不賴(lài)。不曾料想，這個(gè)藥在臨床試驗(yàn)階段被終止，因?yàn)楹芏嗖∪擞盟幒箅m然痛感消減了，但炎癥反應(yīng)加強(qiáng)了。

按下葫蘆浮起瓢，說(shuō)的就是這種困境。

馬秋富的解題思路，就藏在他的實(shí)驗(yàn)室名稱(chēng)里——系統(tǒng)生理學(xué)與針灸。

我們把病理性疼痛看作癥狀，那么“系統(tǒng)生理學(xué)”注重的是疼痛的源頭疾病，尤其是慢性疾病進(jìn)程中神經(jīng)-免疫-靶組織的整體動(dòng)態(tài)互動(dòng)。

換句話說(shuō)，要標(biāo)本兼治。

這是一個(gè)比疼痛與針灸更龐大的“黑箱”，整體動(dòng)態(tài)互動(dòng)的調(diào)節(jié)，需要科學(xué)家開(kāi)發(fā)出更多創(chuàng)新工具，目前已知的還遠(yuǎn)未到冰山一角。

基于近些年的實(shí)驗(yàn)研究，馬秋富實(shí)驗(yàn)室發(fā)現(xiàn)電針可以在特定的身體部位，驅(qū)動(dòng)特異的軀體感覺(jué)神經(jīng)-自主神經(jīng)反射通路，實(shí)現(xiàn)遠(yuǎn)程調(diào)節(jié)生理，其中就包括對(duì)體內(nèi)炎癥的控制。

這也是他來(lái)到西湖大學(xué)后計(jì)劃盡快推動(dòng)的課題。他將帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)系統(tǒng)地繪制軀體感覺(jué)-自主神經(jīng)反射通路，探索神經(jīng)信號(hào)如何調(diào)控各種免疫細(xì)胞和組織細(xì)胞，優(yōu)化包括針刺在內(nèi)的各種物理刺激參數(shù)，以激活特異的抗炎神經(jīng)通路，為疼痛、腸炎、腦疾病等慢性疾病尋求新的治療思路。

就像疼痛通路會(huì)有很多條，不同的疾病也會(huì)對(duì)應(yīng)不同的神經(jīng)-免疫-靶組織互動(dòng)方式，要一條條找、一條條試。

“在科學(xué)研究過(guò)程中，有些關(guān)鍵機(jī)會(huì)是不可錯(cuò)失的。”馬秋富說(shuō)，西湖大學(xué)提供了一個(gè)以興趣為導(dǎo)向的科研文化和環(huán)境，國(guó)內(nèi)還有滋養(yǎng)傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)發(fā)展的土壤與合作空間，這讓他可以盡可能多地搭建不同的疾病模型，找到更多“穴位”背后的解剖學(xué)與神經(jīng)學(xué)依據(jù)。

“這件事不容易，但這件事有意義?！彼f(shuō)。

不論是疼痛、針灸還是系統(tǒng)生物學(xué)，“黑箱”一個(gè)接一個(gè)疊放在馬秋富面前。

于他而言，創(chuàng)新既要跳出箱子，又要“扎”進(jìn)箱子。

偵探小說(shuō)家阿加莎·克里斯蒂曾在自傳中說(shuō)，一個(gè)人能參與到自己毫不知情的某些事之中，正是人生最吸引人的因素之一。科學(xué)探索有時(shí)也如迷案?jìng)善?，一頭扎進(jìn)充滿未知的“黑箱”，是科研之所以迷人的地方。

都說(shuō)疼痛是一把銳利的刀。

當(dāng)多數(shù)人希望身體面對(duì)疼痛的感知可以鈍一些、再鈍一些的時(shí)候，像馬秋富這樣的科學(xué)家正不斷突破認(rèn)知的極限，希望自己在洞察包括疼痛在內(nèi)的一切未知機(jī)制時(shí)，越敏銳越好。

馬秋富

1987年獲得復(fù)旦大學(xué)學(xué)士學(xué)位

1994年獲得加州大學(xué)洛杉磯分校博士學(xué)位

1994～1998年先后在百時(shí)美施貴寶和加州理工學(xué)院完成博士后訓(xùn)練

1999年初成為哈佛醫(yī)學(xué)院丹娜法伯癌癥研究所和神經(jīng)生物學(xué)系助理教授

2011年成為正教授

2022年入職西湖大學(xué)任講席教授，并擔(dān)任系統(tǒng)生理和生物電子醫(yī)學(xué)研究中心主任

馬秋富實(shí)驗(yàn)室目前正面向全球招聘博士后，助理或副研究員，科研助理等優(yōu)秀學(xué)術(shù)人才。感興趣的人才請(qǐng)前往下方鏈接或“閱讀原文”查看實(shí)驗(yàn)室介紹及招聘方向。

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