在藥物設(shè)計(jì)中特定官能團(tuán)之間的二面角大小對于藥物分子的活性具有不可忽視的影響，通過鄰位修飾使得關(guān)鍵其二面角處于發(fā)揮生物活性構(gòu)型是一種常見的構(gòu)象限制優(yōu)化策略。那么如何確定官能團(tuán)之間的二面角大小處于多少合適呢？本文將介紹如何利用Gaussian進(jìn)行特定基團(tuán)之間的二面角勢能面掃描，構(gòu)建Torsion profile,并討論其在藥物設(shè)計(jì)中的應(yīng)用。Gaussian提供了剛性掃描（rigid scan）和柔性掃描（relaxed scan）。其中剛性掃描指的是改變選定二面角原子坐標(biāo)，并保持其余分子坐標(biāo)不變，依次進(jìn)行單點(diǎn)能（Singles point energy）計(jì)算;而柔性掃描則是在改變指定原子坐標(biāo)的同時(shí)對整個(gè)分子進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化。因此剛性掃描相比柔性掃描計(jì)算量較小，建議通常在結(jié)構(gòu)優(yōu)化獲得的最優(yōu)構(gòu)象基礎(chǔ)上進(jìn)行剛性掃描。另外柔性掃描又分為Z-matrix掃描和Redundant Coord掃描兩種，下面將以聯(lián)吡啶為例詳細(xì)介紹其具體實(shí)施步驟。

勢能面（potential energy surface）：對于特定的化學(xué)體系來說，每一個(gè)化學(xué)狀態(tài)對應(yīng)一個(gè)能量，這就構(gòu)成了勢能面。由電子波函數(shù)為變量構(gòu)成的狀態(tài)與體系總能量形成了基于量子力學(xué)的勢能面；而由原子核位矢和動量構(gòu)成的狀態(tài)與體系總能量形成了基于分子力學(xué)的勢能面，因此勢能面的概念是整個(gè)計(jì)算化學(xué)的核心概念。因?yàn)橛?jì)算量以及考慮的因素頗多，實(shí)現(xiàn)全面的勢能面分析不容易實(shí)現(xiàn)，計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)中通常將其簡化為鍵長、鍵角和二面角掃描來構(gòu)建Torsion profile，以研究不同修飾策略對藥物分子構(gòu)象的變化的影響，從而確定最終優(yōu)選合成方案。

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關(guān)于Torsion profile 在藥物設(shè)計(jì)上的應(yīng)用的一個(gè)典型例子是安進(jìn)公司Amgen對細(xì)胞分裂周期激酶CDC7吲哚衍生物抑制劑進(jìn)行二面角掃描分析，解釋了吲哚環(huán)上引入不同位置的N為什么會導(dǎo)致活性的巨大變化，研究者利用B3LYP/6-31G*基組研究了五個(gè)化合物的二面角變化與構(gòu)象能之間的變化，發(fā)現(xiàn)吲哚環(huán)與嘧啶環(huán)之間的二面角變化對活性化合物與CDC7的活性影響非常大，基于此他們設(shè)計(jì)出了化合物37,將化合物5的9μM提升至了0.009μM，研究者提出其原因在于化合物5的最優(yōu)構(gòu)象二面角為40°與140°,而化合物37最優(yōu)構(gòu)象二面角接近0°是與已知具有生物學(xué)活性結(jié)合構(gòu)型最為接近的角度。由此可見基于二面角的Torsion profile分析對于藥物優(yōu)化的作用是非常具有意義的。

值得注意的是分子的最優(yōu)構(gòu)象和具有活性的構(gòu)象之間并不一定等同，應(yīng)變能的提出就是為了解釋分子具有生物活性的構(gòu)象和全局最優(yōu)構(gòu)象之間的區(qū)別。應(yīng)變能指的是具有活性構(gòu)象與最優(yōu)構(gòu)象之間的能量差，一般藥物分子的應(yīng)變能都在一個(gè)較小的范圍內(nèi)，這些內(nèi)容將在以后進(jìn)行詳細(xì)討論。

1、?剛性掃描和Z-matrix柔性掃描

1. 1???構(gòu)建初始構(gòu)象

Gaussian通過Element、Ring、R group三個(gè)組件可以方便的實(shí)現(xiàn)各類分子的構(gòu)建，打開第三行工具欄中的R group Fragment 找到聯(lián)吡啶單擊，利用clean工具快速優(yōu)化結(jié)構(gòu)。

1. 2???設(shè)置二面角內(nèi)坐標(biāo)

接下來就是計(jì)算兩個(gè)苯環(huán)之間的二面角變化與能量改變。因?yàn)楸江h(huán)六個(gè)原子均位于一個(gè)平面，因此研究吡啶環(huán)二面角可以簡化為1、6、7、12四個(gè)原子組成的二面角。

用Atom List設(shè)置二面角優(yōu)化標(biāo)簽，發(fā)現(xiàn)第12行顯示的坐標(biāo)信息包含了這幾個(gè)原子的二面角信息(注意NA、NB、NC三列對應(yīng)的原子序號)，將其Opt3列的值由Yes更改為Rxn/Scan.

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1. 3??????設(shè)置gaussian參數(shù)

設(shè)定好二面角內(nèi)坐標(biāo)后，打開CalculationSetup設(shè)置計(jì)算參數(shù)，第一步：將計(jì)算類型（Job type）設(shè)置為Scan，掃描方式設(shè)置為Rigid，如果需要采用柔性掃描選擇Relaxed (Z-matrix)。然后設(shè)置計(jì)算步數(shù)和每步角度變化大小，以及二面角初始角度和最終角度。注意設(shè)置的步數(shù)越多計(jì)算時(shí)間消耗越長。第二步：設(shè)置計(jì)算函數(shù)和基組，這里選擇密度泛函B3LYP/6-31g(d,p)基組進(jìn)行計(jì)算，具體設(shè)置細(xì)節(jié)此處不展開。指定運(yùn)行內(nèi)存以及運(yùn)行線程數(shù)量，提交并保持gjf文件，然后運(yùn)行即可。

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2、?Redundant Coord柔性掃描

Gaussian還提供了另外一種柔性掃描，也就是Redundant Coord柔性掃描，當(dāng)在Atom List 里沒有找到想要研究的二面角信息時(shí)，可以通過這一方式手動指定組成二面角的原子，以及指定二面角變化步數(shù)和每一步變化大小。

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3、?結(jié)果分析

通過DFT計(jì)算分析發(fā)現(xiàn)，吡啶環(huán)處于同一個(gè)平面時(shí)其整體能量最低，因此認(rèn)為是最接近最優(yōu)構(gòu)象。

而當(dāng)吡啶環(huán)平面互相垂直時(shí)，分子能量最高，因此被認(rèn)為不是最優(yōu)構(gòu)象。

參考文獻(xiàn)

Bryan M C, Falsey J R, Frohn M, et al. N-substituted azaindoles as potent inhibitors of Cdc7 kinase[J]. Bioorganic & medicinal chemistry letters, 2013, 23(7): 2056-2060.

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