TSDiff 預(yù)測分布的概念說明。（來源：論文）

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過渡態(tài)（TS）探索對于闡明化學(xué)反應(yīng)機(jī)制和動力學(xué)建模至關(guān)重要。最近，機(jī)器學(xué)習(xí)模型在 TS 幾何形狀（geometries）預(yù)測方面表現(xiàn)出了卓越的性能。然而，它們通常需要反應(yīng)物和產(chǎn)物的 3D 構(gòu)象，并以其適當(dāng)?shù)姆较蜃鳛檩斎?，這需要大量的努力和計(jì)算成本。

近日，韓國科學(xué)技術(shù)院（KAIST）的研究人員提出了一種基于隨機(jī)擴(kuò)散方法的生成方法，即 TSDiff，用于僅從 2D 分子圖預(yù)測 TS 幾何形狀。TSDiff 在準(zhǔn)確性和效率方面均優(yōu)于現(xiàn)有的具有 3D 幾何形狀的 ML 模型。

此外，它能夠?qū)Ω鞣N TS 構(gòu)象進(jìn)行采樣，因?yàn)樗谟?xùn)練中學(xué)習(xí)不同反應(yīng)的 TS 幾何分布。因此，與參考數(shù)據(jù)庫相比，TSDiff 能在較低的勢壘高度找到更有利的反應(yīng)途徑。這些結(jié)果表明，TSDiff 在高效、可靠的 TS 探索方面顯示出巨大的潛力。

該研究以「Diffusion-based generative AI for exploring transition states from 2D molecular graphs」為題，于 2024 年 1 月 6 日發(fā)布在《Nature Communications》上。

過渡態(tài)研究現(xiàn)狀

過渡態(tài)是指一種瞬態(tài)分子構(gòu)型，位于反應(yīng)物通過最小能量路徑到達(dá)產(chǎn)物的能壘之上，對應(yīng)于勢能面（PES）上的鞍點(diǎn)。識別 TS 是化學(xué)反應(yīng)分析中的一項(xiàng)重要任務(wù)。盡管 TS 幾何形狀由于其瞬態(tài)性質(zhì)而難以通過實(shí)驗(yàn)觀察，但可以使用量子化學(xué)計(jì)算方法獲得它們。

在過去的幾十年里，開發(fā)了各種 TS 優(yōu)化技術(shù)并應(yīng)用于許多化學(xué)反應(yīng)，從而提供了對不同化學(xué)現(xiàn)象的見解。

TS 優(yōu)化方法主要有兩大類：單端方法和雙端方法，具體取決于輸入類型。前者依賴于一組反應(yīng)物的 3D 幾何形狀或估計(jì)的 TS。雙端方法利用反應(yīng)物和產(chǎn)物的 3D 幾何形狀。雖然這些傳統(tǒng)方法在實(shí)踐中被廣泛使用，但它們需要大量的計(jì)算成本，并且經(jīng)常出現(xiàn)收斂問題，使得 TS 探索成為一項(xiàng)相當(dāng)艱巨的任務(wù)。

最近，人們對使用機(jī)器學(xué)習(xí) (ML) 方法來研究 TS 越來越感興趣，目的是降低傳統(tǒng)方法的高成本。例如，已經(jīng)進(jìn)行了大量研究來直接估計(jì)勢壘高度。然而，該研究重點(diǎn)關(guān)注 TS 幾何形狀的預(yù)測。

傳統(tǒng)方法和機(jī)器學(xué)習(xí)方法都需要為 3D 分子幾何形狀進(jìn)行適當(dāng)?shù)妮斎霚?zhǔn)備。然而，眾所周知，傳統(tǒng)方法的結(jié)果對輸入結(jié)構(gòu)很敏感。機(jī)器學(xué)習(xí)方法還采用反應(yīng)物和產(chǎn)物的 3D 構(gòu)象作為輸入。因此，它們不可避免地會遇到相同的輸入靈敏度問題。

隨機(jī)生成模型：TSDiff

為了解決這個(gè)問題，KAIST 研究人員提出了這是一種機(jī)器學(xué)習(xí)模型——TSDiff，可以學(xué)習(xí) TS 構(gòu)象和 2D 分子圖之間的直接映射。因此，人們可以跳過構(gòu)象和方向的正確選擇。

此外，TSDiff 可以采用隨機(jī)擴(kuò)散方法從 2D 圖中生成各種可能的 TS 構(gòu)象，可靠性高。因此，TSDiff 可以在整個(gè) TS 生成過程中最大限度地減少用戶的工作量，并在不直接考慮構(gòu)象的情況下探索多種反應(yīng)途徑，從而實(shí)現(xiàn)高效率。

研究人員使用 Grambow 的數(shù)據(jù)集評估了 TSDiff 的性能。盡管簡化了 2D 圖的輸入，但與依賴 3D 幾何信息的現(xiàn)有方法相比，TSDiff 的準(zhǔn)確率最高。

TSDiff 是一個(gè)隨機(jī)生成模型，這意味著每次采樣都會生成不同的幾何形狀。TSDiff 生成的不同幾何形狀對應(yīng)于可以從相同的 2D 反應(yīng)圖構(gòu)建的特定 TS 構(gòu)象。例如，下圖顯示了與測試集中三個(gè)反應(yīng)的特定構(gòu)象和參考幾何形狀相對應(yīng)的幾個(gè)生成的幾何形狀。

通過基于 DFT 的量子化學(xué)計(jì)算驗(yàn)證了 TSDiff 生成的多個(gè) TS 構(gòu)象的有效性。首先，對生成的幾何形狀進(jìn)行鞍點(diǎn)優(yōu)化，得到具有單一虛振動頻率的 TS 幾何形狀。隨后進(jìn)行內(nèi)稟反應(yīng)坐標(biāo) (IRC) 計(jì)算，以驗(yàn)證 TS 幾何形狀是否對應(yīng)于給定的圖定義的反應(yīng)。TSDiff 在此驗(yàn)證中取得了 90.6% 的極高成功率，顯示了其作為初始 TS 幾何猜測器的可靠性。

基于這些結(jié)果，研究人員表示：「我們期望 TSDiff 能夠極大地減輕 TS 探索過程中耗時(shí)的試錯(cuò)過程。我們還在鞍點(diǎn)發(fā)現(xiàn)了 2303 個(gè)新的 TS 構(gòu)象，而不是使用 TSDiff 對測試集中的 1197 個(gè)反應(yīng)進(jìn)行八輪采樣。其中一些對應(yīng)于比參考文獻(xiàn)更低的勢壘高度，表明更有利的反應(yīng)途徑?！?/span>

未來潛力

TSDiff 的主要優(yōu)點(diǎn)之一是它能夠在不考慮反應(yīng)物和產(chǎn)物的構(gòu)象及其排列的情況下找到 TS。由于 TSDiff 不依賴于特定構(gòu)象，因此它允許使用更通用的方法在圖定義的反應(yīng)中有效探索 TS。

TSDiff 能夠有效捕獲非反應(yīng)坐標(biāo)和不同反應(yīng)坐標(biāo)中可旋轉(zhuǎn)鍵產(chǎn)生的 TS 構(gòu)象。此外，TSDiff 也被證明是一個(gè)有效的初始 TS 猜測器，在后續(xù) TS 優(yōu)化過程中只需要少量的強(qiáng)制調(diào)用?？偟膩碚f，該研究結(jié)果證明了 TSDiff 作為高效可靠的 TS 探索的有前途的方法的潛力。

這些發(fā)現(xiàn)表明，隨機(jī)擴(kuò)散方法可以在平衡狀態(tài)下準(zhǔn)確地創(chuàng)建多種構(gòu)象異構(gòu)體，可擴(kuò)展到 TS 探索。

然而，研究也有局限性，特別是它目前對有機(jī)反應(yīng)的限制。盡管存在無機(jī)數(shù)據(jù)庫，但缺乏大型無機(jī)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫限制了機(jī)器學(xué)習(xí)方法在該領(lǐng)域的適用性。

隨著未來數(shù)據(jù)的不斷積累，研究人員表示 TSDiff 的用途將擴(kuò)大到涵蓋更廣泛的化學(xué)反應(yīng)，包括涉及無機(jī)物質(zhì)的化學(xué)反應(yīng)。