手性性質(zhì)的量子力學(xué)計算已迅速成為歸屬有機化合物(包括天然產(chǎn)物)絕對構(gòu)型(absolute configuration, AC)的最流行方法?，F(xiàn)在非專業(yè)人員很容易以黑盒模式使用含時密度泛函理論(TDDFT)計算電子圓二色性 (ECD)光譜。然而，不加批判的態(tài)度很容易給出錯誤的答案。本文介紹了在進行TDDFT計算ECD圖譜時良好計算規(guī)范的討論，通過最近文獻中的幾個例子來說明幾個最重要的關(guān)鍵點。

計算能力的迅速發(fā)展^[1]，徹底改變了化學(xué)家和其他科學(xué)家歸屬/指認(rèn)新分子絕對構(gòu)型（AC）的基本方式^[2]。此前完全依靠Bijvoet方法或化學(xué)關(guān)聯(lián)法，隨著手性光譜學(xué)的出現(xiàn)，尤其是電子圓二色性譜(electronic circular dichroism, ECD)的出現(xiàn)，最近這個問題已成為光譜學(xué)的主要目的。然而，長期以來，新化合物ECD光譜的解釋完全基于經(jīng)驗或半經(jīng)驗方法，例如光譜比較或扇區(qū)規(guī)則。

因此，毫不奇怪，諸如激子手性之類的非經(jīng)驗分析方法能夠迅速流行并激發(fā)了許多研究。然而，只有當(dāng)手性光學(xué)性質(zhì)的從頭計算理論模擬，包括ECD、旋光、OR、振動CD (VCD)、拉曼光學(xué)活性(ROA)等等，對現(xiàn)實生活中的分子(例如天然產(chǎn)物和過渡金屬絡(luò)合物）來說成為了一種切實可行的方法的時候，手性光譜的革命或者說復(fù)興才算真正到來。手性光譜的量子力學(xué)計算使得指認(rèn)絕對構(gòu)型成為可能，而無需任何參考系統(tǒng)或任何化學(xué)衍生方法，通常不需要建立對觀測性質(zhì)負(fù)責(zé)的分子理化機理（所謂的光學(xué)活性機理）。

就ECD而言，必須對激發(fā)態(tài)進行預(yù)測才能進行模擬，隨著成本-效益非常高的含時密度泛函理論（TDDFT）方法的出現(xiàn)，已經(jīng)向前邁出了一步^[14]。高效的TDDFT可以在合理的時間內(nèi)在臺式PC上模擬中等大小分子的ECD譜，商業(yè)或免費軟件的TDDFT ECD計算可獲取性為非專家的廣泛使用開辟了道路^[15]。硬幣的另一面是，對計算工具的黑盒使用可能很容易對結(jié)果產(chǎn)生意外的負(fù)面影響。在AC指認(rèn)時尤其如此，顯而易見，“絕對構(gòu)型研究中只有兩個可能的結(jié)論：要么正確，要么錯誤的”^[6]。本文的目的是分享一下我們對TDDFT ECD計算指認(rèn)有機化合物絕對構(gòu)型時良好計算規(guī)范的一些思考。我們首先介紹一下完成絕對構(gòu)型指認(rèn)的典型流程圖，然后我們通過一些示例來討論流程中的每個步驟，以突顯每個步驟中最關(guān)鍵的內(nèi)容。

典型的計算流程

Figure 1. ECD計算流程圖

對給定分子進行ECD計算的研究從輸入結(jié)構(gòu)的生成開始。盡管分子構(gòu)象是在計算過程中確定的，但所有的其他結(jié)構(gòu)特征必須事先知道，包括分子組成（所謂的“平面”結(jié)構(gòu)），非常重要的是其相對構(gòu)型（RC）分子中的各種手性元素。原則上，后者也可以通過手性光譜或幾種方法組合來確定^[17,18]。但是，我們強烈建議使用獨立的工具，包括X-射線晶體學(xué)（只要有）和NMR，來盡可能地闡明RC。在大多數(shù)情況下，仔細(xì)評估對3D結(jié)構(gòu)敏感的全套NMR數(shù)據(jù)，例如J-耦合（尤其是³J_HH和³J_CH）和NOE效應(yīng)，會得出相對立體化學(xué)信息^[19]。

必須強調(diào)的是，在涉及柔性分子時，應(yīng)該使用“真實的”分子模型而不僅僅是平面結(jié)構(gòu)來合理解釋NOE數(shù)據(jù)。因此，我們假定：待進行絕對構(gòu)型確證的分子應(yīng)該結(jié)構(gòu)已知、相對構(gòu)型已經(jīng)確認(rèn)，并且通過分子建模軟件生成了該分子的初始分子模型（具有正確的相對構(gòu)型?。?。ECD計算研究的典型步驟如下（參見圖1中的流程圖）^[15,20]。

(1)在低計算水平下(通常是分子力學(xué),MM），用諸如MMFF（Merck Molecular FF）等比較好的力場進行徹底的構(gòu)象搜索，以研究構(gòu)象系綜。這可以通過諸如蒙特卡洛或分子動力學(xué)之類的構(gòu)象分析方法來完成^[22]。重要的是，在構(gòu)象搜索過程中，所有可旋轉(zhuǎn)鍵以及環(huán)上的鍵均應(yīng)被搜索到，以免錯過任何可能的構(gòu)象^[16]。

(2a)在中等計算水平對步驟（1）中發(fā)現(xiàn)的所有構(gòu)象體進行初步的幾何優(yōu)化。通常在B3LYP / 6-31G(d)理論水平完成此操作。雖然如此，我們還是建議用更有效的泛函進行結(jié)構(gòu)和能量計算^[23]，并盡可能考慮色散校正^[24]和雙ζ基組。Grimme等人^[25]提出的PBEh-3c方法是另一種省時高效的方法，特別是對于大分子，可以得到高質(zhì)量的幾何形狀。本步驟的目的是對MM-結(jié)構(gòu)進行篩選，并獲得有限數(shù)量的低能構(gòu)象，其落在某一閾值(即5或10kcal/mol)內(nèi)的能量窗口中。

(2b)在更高的計算水平上對（2a）中選擇的結(jié)構(gòu)進行更精細(xì)的幾何優(yōu)化。包括：（i）使用更大的基組，例如三重ζ或考慮極化甚至彌散函數(shù)。通常，def2-SVP或def2-TZVP^[26]之類的Ahlrichs基組比6-31G(d)之類的Pople基組更適合；（ii）使用溶劑模型，例如可極化連續(xù)體模型(PCM)^[27]，COSMO^[28]或SMD^[29]。

(3)可選地，將步驟(2)中找到的低能構(gòu)象集在更高的理論水平進行單點能計算（例如，使用比2b步驟更大的基組），或考慮溶劑模型，和/或進行頻率計算以驗證找到的是真正的能量最小點并獲得自由能量或零點校正(ZPC)能量。頻率計算必須與幾何優(yōu)化在同樣的級別上進行。

(4)用內(nèi)能、ZPC或自由能，計算步驟(2)或(3)獲得的低能構(gòu)象的將Boltzmann分布^[20,30,31]。最后獲得一系列構(gòu)象以及各自的Boltzmann分布。那些Boltzmann分布高于某個閾值(例如1%)的構(gòu)象在之后的步驟中會用到。

(5)檢查所計算的構(gòu)象集與構(gòu)象依賴的NMR數(shù)據(jù)（J-耦合，NOE接觸，環(huán)電流位移）之間的一致性。在我們看來，這是非常重要的一步，在當(dāng)前文獻中常常被忽略。因為實驗數(shù)據(jù)是幾種低能構(gòu)象的平均值，所以對于非常柔性的分子，此計算/實驗一致性檢查可能會受阻或非常復(fù)雜。這種情況可能會得益于低溫NMR實驗，該實驗在有利的情況下可以直接對構(gòu)象異構(gòu)體進行定量^[32]。即使在最困難的情況下，也應(yīng)始終驗證分布最大的構(gòu)象異構(gòu)體與實驗結(jié)果沒有矛盾，反之亦然。如果出現(xiàn)矛盾，應(yīng)檢查構(gòu)象分析是否有錯并重新計算；另一方面，這也可能暗示了錯誤的結(jié)構(gòu)指認(rèn)，比如相對構(gòu)型指認(rèn)錯誤。

(6)計算在步驟（4）中發(fā)現(xiàn)的所有構(gòu)象的吸收光譜和ECD光譜。這是整個過程中對計算要求最高的步驟，因此對計算級別的選擇至關(guān)重要^{[9,13,14,20,33,34]}。應(yīng)該謹(jǐn)慎選擇TDDFT方法泛函與基組。最重要的是，永遠不要只使用單一的泛函/基組組合，而應(yīng)始終探索不同的組合。至于泛函，至少應(yīng)該測試兩類泛函，即混合泛函(hybrid)和長程校正泛函(range-separated functionals)。越來越多的“精確”或HF交換的常用泛函有B3LYP(20％HF)，PBE0(25％)，M06(27％)，BH＆HLYP(50％)和M06-2X(54％)^[35]。在ECD計算中，諸如CAM-B3LYP和ωB97X之類的長程校正泛函通常比混合泛函性能更好，因此應(yīng)始終予以考慮。HF百分比和長程間隔都會影響絕對和相對躍遷能量^[36]，因此正確地重現(xiàn)能帶序列及其能量是決定最終選擇的因素之一(參見下面的”TDDFT泛函的選擇”部分)。

至于基組，我們建議使用Ahlrichs的def2-SVP或def2-TZVP^[26]，或者更一般而言，建議使用具有足夠?qū)挿簶O化函數(shù)的雙或三-ζ基組。當(dāng)里德堡態(tài)對ECD譜貢獻較大時，彌散函數(shù)就很有必要^[37]。通過使用下面的“TDDFT基礎(chǔ)集的選擇”一節(jié)中討論的兩種方法之一，可以輕松地驗證基集收斂。通常，計算（和實驗）的ECD譜圖越弱，其對計算方法（包括泛函、基組，輸入的幾何形狀和溶劑化模型）的依賴性就越強。吸收/ECD計算的本質(zhì)是激發(fā)態(tài)計算：必須以一定方式選擇要包含的激發(fā)態(tài)（root）數(shù)量，以使最終計算出的吸收光譜和ECD光譜在波長校正（見下文）后能夠在低于觀察到的最低波長之下時很好地擴展 。

(7)步驟6的ECD計算會給出波長或能量作為旋轉(zhuǎn)強度函數(shù)的列表（棒圖），對每個旋轉(zhuǎn)強度進行展峰并在整個光譜范圍內(nèi)求和得到真正的ECD圖譜。ECD通常使用高斯帶形(Band-shape)展寬^[38]。帶寬的選擇，也就是高斯曲線的標(biāo)準(zhǔn)偏差，通常是在最佳擬合的基礎(chǔ)上憑經(jīng)驗完成的。所謂的FWHM（半高全寬）的合理值在0.1–0.3 eV的范圍內(nèi)。這同樣適用于根據(jù)偶極或振幅強度生成吸收光譜的情況。

(8)用步驟4得到的構(gòu)象玻爾茲曼權(quán)重對步驟7獲得的光譜進行加權(quán)，然后將所有加權(quán)的光譜彼此相加，得到最終的玻爾茲曼平均光譜。

(9)將實驗吸收/ECD光譜與步驟8計算的全波長范圍光譜進行比較。此時，可以用一個波長偏移量來對校正計算躍遷能量的系統(tǒng)性過高/過低估計（有時稱為UV校正，因為通過比較實驗值和計算得出的UV吸收光譜更容易確定系統(tǒng)誤差）。如果匹配良好，則假定的AC為正確的AC；如果鏡像圖譜配體良好，則相反的AC是正確的。由于一對對映體的ECD光譜從定義上來說時鏡像對稱的，因此無需對一對對映體都進行計算。

但是，如果進行計算，一定是精確的鏡像關(guān)系。盡管計算和實驗之間的比較通常是在視覺上進行的，但是我們還是建議使用工具進行定量比較^[39,40]。定量比較給出相似因子，正確的AC應(yīng)該比不正確的AC的相似性因子大得多（理想情況下是1比0）。如果在全波長范圍內(nèi)兩種可能的對映異構(gòu)體的比較結(jié)果均較差，則應(yīng)重新檢查計算流程，首先從步驟6中泛函/基組合的選擇開始，直到檢查第1步的構(gòu)象生成步驟。

Scheme 1. (S)-2-(3-fluoro-(p-tolyl)propyl)naphthalene (1) 以及altersolanol L (2)

與QM計算分子性質(zhì)有關(guān)的主要問題之一是B3LYP雜化泛函的廣泛且非關(guān)鍵性的使用^[41]。尤其是通常在B3LYP/6-31G(d)理論水平進行幾何優(yōu)化和性質(zhì)計算（例如相對內(nèi)能）。這種幼稚的方法有一些缺點，在這里不能完全解決。簡而言之，一些基準(zhǔn)研究表明，B3LYP不一定是預(yù)測標(biāo)準(zhǔn)有機分子的結(jié)構(gòu)和能量的最準(zhǔn)確泛函^[23]。其他大量可用的混合泛函和長程校正泛函，包括Truhlar的M0x和Head-Gordon的ωB97類泛函在總體上表現(xiàn)更好^{[42，43]}。此外，當(dāng)非共價相互作用發(fā)揮作用時，對構(gòu)象能的可靠預(yù)測需要包含色散，以作為對正常雜化或雙雜化泛函的修正^[24,44,45]。如 2-(3-fluoro-(ptolyl)propyl)naphthalene （Scheme 1）可能以展開或折疊形式存在，這取決于分子內(nèi)π堆積的存在。但是，折疊構(gòu)象完全被B3LYP計算所忽略，而當(dāng)B2GPPLYP-D3用于真空幾何優(yōu)化時，折疊構(gòu)象卻是最穩(wěn)定的構(gòu)象（圖2）。由于兩個構(gòu)象（展開和折疊）的計算得出的ECD譜圖非常不同，因此它們的相對分布對計算得出的平均ECD譜圖有很大的影響^[10]。

Table 1. 在300 K下用五種不同方法估算altersolanol L的玻爾茲曼分布

a排序根據(jù)MMFF94能量，僅列出B3LYP/6-31G(d)相對能量在6kcal/mol以內(nèi)的構(gòu)象。b小基組：B3LYP/6-31(G)；大基組:B3LYP/6-311G+(d,p)。c ΔH：分布用內(nèi)能計算；ΔG：分布用ZPC-自由能計算。dPCM模型的乙腈溶液。

至于基組，尤其是由于分子內(nèi)基組疊加誤差（BSSE）^[46-48]，例如6-31G(d)之類的雙ζ-Pople型基組，其精度不足以準(zhǔn)確地計算幾何形狀和相對能量。至少在單點或頻率計算中應(yīng)考慮使用更大的基組，以估計內(nèi)能或自由能（流程圖中的步驟2b）。諸如標(biāo)識方法的解析度（resolution of identity method）^[49]或球鏈近似（chain-of-spheres approximation）^[50]之類的節(jié)省時間方法與大型基組集組合使用或許有用。

為了說明計算方法對構(gòu)象分布(即使對于相對剛性的有機分子)產(chǎn)生多大的影響，表1報告了在300 K下用五種不同方法估算altersolanol L（2，Scheme 1）^[51]的玻爾茲曼分布：

（a） 步驟1MMFF級別計算的能量；

（b）步驟2a在B3LYP / 6- 31G(d)理論水平計算的內(nèi)能；

（c）在B3LYP /6-311+G(d,p)水平計算的內(nèi)能；

（d）用PCM溶劑化模型考慮了乙腈的溶劑效應(yīng)，在與c相同水平下計算的內(nèi)能。

（e）與d相同水平計算的ZPC校正過自由能。

?

基組大小和溶劑化模型對構(gòu)象分布的巨大????影響警告任何人：不要將B3LYP/6-31G(d)幾何優(yōu)化的結(jié)果作為輸入結(jié)構(gòu)就直接開始ECD（或其他性質(zhì)）計算。

Figure 2. (S)-2-(3-fluoro-(p-tolyl)propyl)naphthalene (1)計算得到兩個低能構(gòu)象

圖3是另一個說明性示例，展示了基組大小對相對能量以及平均手性性質(zhì)（此處為旋光度）計算的影響^[52]。在這個例子中，合理的構(gòu)象分布變化影響了計算的平均OR的符號，應(yīng)懷疑是歸屬錯了，應(yīng)考慮使用其它方法^[53]。

Figure 3. trans-isocytoxazone (3) 的幾何優(yōu)化及其后續(xù)計算的OR

在此我們要提到一種不一樣的AC歸屬方法，它是基于在固態(tài)下測量的ECD光譜（如微晶KBr或KCl顆粒）與TDDFT使用X-衍射結(jié)構(gòu)（可能經(jīng)過最小化優(yōu)化后）作為輸入幾何計算得出的結(jié)果之間的比較。這種方法稱為固態(tài)ECD/TDDFT方法，它跳過了流程圖中的步驟（1-5），并且除了節(jié)省時間之外，還避免了與正確的幾何形狀預(yù)測有關(guān)的大多數(shù)問題。另一方面，它需要適合于X射線分析的晶體^[54]。

在圖4的示例中，考慮到單一的固態(tài)幾何結(jié)構(gòu)而不是許多低能構(gòu)象(20個截然不同的DFT極小點，相對內(nèi)能在B3LYP/6-311G+(d,p)水平估計為3kcal/mol)來建立了天然產(chǎn)物（五味子乙素 A，4）的AC^[55]。

Figure 4. 借助固態(tài)ECD/TDDFT方法歸屬五味子乙素A（4）的AC[55]

普遍采用玻爾茲曼分布來計算一組構(gòu)象異構(gòu)體的平均分子特性，每個構(gòu)象異構(gòu)體都有自己的計算特性，例如ECD光譜^[20,30,31]。但是，必須注意使用 Boltzmann分布的基于以下假設(shè)：1）各種構(gòu)象異構(gòu)體在勢能表面上彼此足夠分離，也就是說，它們位于尖銳的能量阱中，其勢壘高到足以將振動狀態(tài)限制在每個阱中；2）對于能阱中的所有振動狀態(tài)，預(yù)測的性質(zhì)（此處是ECD譜）是等效的。當(dāng)涉及低頻振動運動時這些近似值很容易失效，最明顯的是與平坦的勢相關(guān)的扭轉(zhuǎn)模式，這可能會對ECD預(yù)測，尤其是OR的預(yù)測產(chǎn)生影響^[56，57]。

要考慮的第二點是玻爾茲曼分布中使用的數(shù)量。如上所述，幾何優(yōu)化或單點計算用來計算焓或內(nèi)能；隨后的頻率計算可給出ZPC能量和自由能。原則上，后者應(yīng)比內(nèi)能更可靠，因為它們包含了振動熵。表1給出了使用內(nèi)能和自由能獲得的不同分布。但是，實際上，計算出的熵可能非常不準(zhǔn)確，尤其是對于低能量振動，至少應(yīng)使用加權(quán)因子來校正振動能^[58,59]。

正如我們在第一部分中提到的那樣，選擇TDDFT計算的泛函/基組是整個流程中最關(guān)鍵的一步。另一方面，這也是非專業(yè)人員可以輕松控制的步驟。實際上，最重要的事情就是簡單地嘗試泛函與基組的不同組合，從一系列常用的泛函和合理的基組中選擇即可，并驗證其結(jié)果的一致性。實際上，在此步驟中最常見、最危險的錯誤是僅使用單個組合，典型的做法是B3LYP配雙重或三重ζ-基組，并將其結(jié)果視為理所當(dāng)然。需要強調(diào)的是，無需對構(gòu)象系綜進行更系統(tǒng)的搜索以求出最佳計算水平，而通常只需對最低能構(gòu)象或少數(shù)有限的穩(wěn)定構(gòu)象計算即可節(jié)省可觀的時間。

如果必須針對特定問題選擇出”最佳”泛函，該選擇是如何做出的？不幸的是，這個問題沒有普遍的答案。就激發(fā)態(tài)預(yù)測而言，與TDDFT計算一樣，首先要考慮的是垂直躍遷能量和絕對振子強度^[60-62]。但就完全吸收和/或ECD光譜而言，各種躍遷偶極子和旋轉(zhuǎn)強度的相對能量和強度似乎比絕對值更重要。實際上，在流程圖的最后步驟9中，在進行計算/實驗比較時通常會同時用到波長偏移（UV校正）和強度縮放。

因此，對于ECD計算的最佳性能的泛函/基組組合，可能沒有通用的配方，并且選擇必須依賴于試錯法。一般來說，相對躍遷波長和強度都強烈地依賴于雜化泛函的HF占比和長程校正^[60-62]。因此，如上一節(jié)所述，應(yīng)該從兩個系列泛函中選取不同的示例與一個比較好的基組（例如def2- SVP或def2-TZVP）組合對一個或多個構(gòu)象分別進行測試。然后，選擇圖譜外觀表現(xiàn)更好的泛函用于進一步的基組測試（如有必要的話），最后對其余構(gòu)象異構(gòu)體進行計算。

下面我們將討論一些示例，旨在證明泛函對最終結(jié)果的影響，特別強調(diào)B3LYP與其他泛函之間的比較。

Figure 5. 亞砜化合物5的實驗ECD圖譜與不同泛函TDDFT計算的ECD圖譜比較

最近的一些報告表明，在預(yù)測手性方面，像CAM-B3LYP和ωB97X-D這樣的長程校正泛函優(yōu)于混合泛函，首先是B3LYP^[63-65]。圖5的亞砜5就是一個很好的例子。CAM-B3LYP和ωB97X-D能夠預(yù)測正確的ECD帶(band)序列，而B3LYP則不能，尤其是因為嚴(yán)重低估了第1帶（band）的能量^[63]。

?

當(dāng)這種情況發(fā)生時，需要對躍遷和軌道進行更深入的分析，以發(fā)現(xiàn)可能的泛函相關(guān)問題。在化合物5及其類似物的情況下，以及在下面討論的雙卟啉系統(tǒng)6的情況下，導(dǎo)致B3LYP失效的主要因素是”缺失”躍遷的大電荷轉(zhuǎn)移(CT)特性。由于不正確的漸近行為，B3LYP和許多其他混合泛函對于類CT的躍遷性能表現(xiàn)較差。這個問題可以通過評估特定躍遷的CT特性來證明^[36,68]，并且通過使用長程校正泛函來方便地處理^[36,67]。

同一個例子也指出TDDFT ECD計算對混合DFT泛函中的精確交換比例的依賴性。事實上，HF%的少量增加，即從PBE0的25%變?yōu)镻BE0-1/3^[69]的33%，顯著地改善了基于PBE的混合泛函的性能(圖5b)。這說明了比較具有不同HF%的相似泛函是多么的有用，例如B3LYP(20%HF)對BH&HLYP(50%，也稱為BHLYP)、PBE0(25%)對PBEO-1/3(33%)、M06(27%)對M06-2X(54%)等等。

Figure 6. 聯(lián)-氨基卟啉（6）的實驗ECD圖譜與不同泛函TDDFT計算的ECD圖譜比較

另一個范例是聯(lián)-氨基卟啉（6），其幾何優(yōu)化和TDDFT計算均對所用泛函敏感^[70]。與卟啉間軸相鄰的苯環(huán)位于相鄰的卟啉大環(huán)上方。只有通過色散校正的泛函（例如ωB97X-D）才能正確地重現(xiàn)π-堆積。π堆積對軸的二面角以及所發(fā)現(xiàn)構(gòu)象的ECD光譜都有很大的影響^[70]。此外，CAM-B3LYP，B3LYP和BHLYP預(yù)測的ECD光譜也大不相同，只有長程校正的泛函CAM-B3LYP可以重現(xiàn)正確的模式、強度和實驗曲線的符號（圖6）。由于CT相關(guān)的問題導(dǎo)致B3LYP性能表現(xiàn)不佳的原因已經(jīng)討論過。

TD-DFT基組的選擇

TDDFT計算的基組選擇原則上不如自由能的計算那么關(guān)鍵。振子和旋轉(zhuǎn)強度值對基組不是很敏感，此外，兩種簡單的實用方法可能有助于解決這一問題。首先，當(dāng)接近基組完備性時，根據(jù)偶極長度（DL）和速率（DV）形式方程計算的旋轉(zhuǎn)強度會相互收斂^[71]，并且大多數(shù)軟件包都提供了DL和DV旋轉(zhuǎn)強度的結(jié)果用于直接比較。其次，可以用一個代表性的構(gòu)象異構(gòu)體進行多個TDDFT計算，保持泛函不變并增而增加同一系列基組的大小，例如，使用SVP，TZVP，最小增強的TZVP（ma-TZVP）和增強的TZVP（aug-TZVP）^[26,72]，并尋求最佳的成本-準(zhǔn)確性折衷方案。

通常，雙或三-ζ非增強基組已經(jīng)給出了可靠的結(jié)果，但是當(dāng)涉及里德堡態(tài)^[37]或陰離子時，需要使用彌散函數(shù)。除了計算成本外，彌散函數(shù)通常還會導(dǎo)致SCF中線性相關(guān)性嚴(yán)重的問題，從而導(dǎo)致收斂問題。Truhlar等人^[72]提出的最小增強基組（例如，ma-TZVP，ma-cc-pVTZ）就是一個很好的折衷方案，它以與大型增強基組具有幾乎相同的精度但顯著降低了計算成本^[73]。

更困難且因此更決定性的關(guān)鍵點是激發(fā)能的計算，因為它們對基組的敏感性更高，這取決于所研究的生色團性質(zhì)。為了獲得正確的絕對值，基組必須非常大，包括極化函數(shù)和彌散函數(shù)，請記住，躍遷能量還取決于所采用的泛函^[60-62]。但是，如上所述，用于確定絕對構(gòu)型不需要獲得正確的絕對能量值，而是相對能量必須可靠。對于較小的基組，實驗光譜和加權(quán)平均光譜之間的系統(tǒng)偏移通常較大，但步驟9中提到的UV校正足以處理此問題。

溶劑對ECD光譜的影響通常不如對其他手性光譜（例如OR，VCD和ROA）劇烈。盡管如此，溶劑仍可能影響構(gòu)象的相對穩(wěn)定性和組分ECD譜圖^[74]。在DFT幾何優(yōu)化和TDDFT計算過程中，非特異性溶質(zhì)-溶劑相互作用可用諸如PCM^[27]或COSMO^[28]之類的連續(xù)溶劑模型來解釋。其計算成本十分合理。相反，特定的溶質(zhì)-溶劑，溶質(zhì)-溶質(zhì)或分子內(nèi)相互作用需要使用更苛刻的顯式溶劑化模型^[74]。

限于篇幅，本文不能詳盡地討論溶劑的影響。在ECD計算中是否應(yīng)考慮溶劑模型等看似簡單的問題，并非無關(guān)緊要。保持非常務(wù)實的立場，我們建議在構(gòu)象能的單點計算中（流程圖中的步驟3）以及對選定的構(gòu)象進行TDDFT計算時使用連續(xù)溶劑模型，至少對中等極性的分子應(yīng)考慮與極性溶劑結(jié)合使用。表1時一個PCM對構(gòu)象分布的影響的例子。至于TDDFT計算，PCM尤其會影響相對躍遷能量，并且可以在計算出的ECD頻段之間有更佳的間隔。

僅當(dāng)其他方法都失敗時，才考慮使用顯式溶劑模型。例如，在流程圖的步驟（5）中，計算出的構(gòu)象系綜與獨立的實驗結(jié)果（例如NMR數(shù)據(jù)）相矛盾。通常，這是由于缺少分子內(nèi)相互作用（例如在溶液中發(fā)生π堆積或氫鍵），或由于強的特定溶質(zhì)-溶劑相互作用（例如水中的氫鍵）引起的。他們的正確模擬需要在構(gòu)象搜索，幾何優(yōu)化和TDDFT計算步驟中考慮顯式的溶劑分子。此類計算非常復(fù)雜且計算量很大，我們請感興趣的讀者閱讀相關(guān)參考文獻^[74-77]。

鑒于TDDFT目前非常流行，我們將TDDFT作為ECD計算的方法進行了討論。然而，對于作為TDDFT進行激發(fā)態(tài)計算的替代方案，特別是在某些情況下，其他幾種方法也是可行的[10,11,13,33,34]。盡管傳統(tǒng)TDDFT非常高效節(jié)時，但計算較大分子的ECD卻不可行。在此，新開發(fā)的簡化TDDFT(sTDDFT)方法是一種非常有效的替代方法，其允許以有限的計算成本以良好的精度對多達1000個原子的分子進行ECD計算[78]。

TDDFT的另一個問題是具有嚴(yán)重的長程CT激發(fā)的發(fā)色團，其難以由任何泛函處理。在這種情況下，可以采用SCS-CIS(D)、耦合簇方法CC2或EOM-CCSD等其他方法[79,80]。在ECD計算中，CC2尤其受到了關(guān)注[81-83]。與TDDFT類似，耦合簇方法不能處理多參考波函數(shù)。MRCI(Multiple reference Configuration Interaction)技術(shù)的使用對于單個電子構(gòu)型不能完全描述的分子是必要的[84]。然而，這些方法非常耗時，特別是MRCI，只有經(jīng)驗豐富的用戶才可駕馭。

?

手性性質(zhì)的量子力學(xué)計算是目前用來歸屬幾類分子(特別是小或中等大小的天然產(chǎn)物)絕對構(gòu)型(AC)的容易獲得且強大的工具。然而，ECD光譜的TDDFT計算的良好計算規(guī)范有待推廣，以避免在AC歸屬時出現(xiàn)不希望的錯誤并且有利于計算方法的使用。我們的討論已經(jīng)闡明一個關(guān)鍵點是：沒有任何計算方案在所有情況下對所有分子都普遍有效。特別是，不鼓勵采用非常流行的”B3LYP/6-31G(d)”方法，盡管它很可能正確歸屬AC。目前得到的最重要的信息是：每種計算方法都容易出錯；因此，人們不應(yīng)該局限于單個計算級別，并且應(yīng)該總是探索例如不同的DFT泛函和基組組合。

第二個關(guān)鍵點是：我們認(rèn)為，完全依靠計算方法是不夠的，特別是在輸入結(jié)構(gòu)的生成方面。在計算機上獲得的構(gòu)象系綜應(yīng)始終與NMR等其它技術(shù)獲得的所有實驗數(shù)據(jù)進行核對。我們還建議通過一套完整的J耦合和NOE測量，通過X射線衍射或NMR對相對構(gòu)型進行獨立評估，其解釋應(yīng)得到分子模型的支持。最后，在比較實驗和計算的ECD光譜的時候，不應(yīng)只是關(guān)注單個波段或某個窄波長窗口，而是考慮整個可用的波長范圍。在該步驟中，也優(yōu)選定量光譜比較而不僅僅是視覺光譜比較。

?

Pescitelli G, Bruhn T. Good computational practice in the assignment of absolute configurations by TDDFT calculations of ECD spectra[J]. Chirality, 2016, 28(6): 466-474.