通過 C(sp3)-H 官能化，直接實現(xiàn)對無環(huán)羰基與非活化烴的 α-烷基化，是一個既具有前景又充滿挑戰(zhàn)性的研究領(lǐng)域，尤其是在嘗試?yán)描F基催化劑實現(xiàn)對映選擇性的情況下。四川大學(xué)馮小明團(tuán)隊成功地確定了一種強(qiáng)大的手性鐵絡(luò)合物，可用于 2-?；溥蚺c芐基、烯丙基烴以及非活化烷烴的氧化交叉偶聯(lián)。該鐵 N,N-二氧化物催化劑與氧化劑結(jié)合，表現(xiàn)出精確的不對稱誘導(dǎo)（高達(dá) 99% ee）和良好的相容性，產(chǎn)率中等至良好（高達(dá) 88% 產(chǎn)率）。密度泛函理論 (DFT) 計算和機(jī)理實驗為 C-C 鍵形成的本質(zhì)和對映選擇性的起源提供了理論支撐。
所有的DFT計算采用 Gaussian 09 軟件進(jìn)行，幾何優(yōu)化計算采用 B3LYP-D3 理論水平進(jìn)行，對于鐵元素采用 SDD 有效核勢基組，其他原子采用 6-31G(d,p) 基組。頻率計算也在相同的理論水平進(jìn)行。單點能量計算采用 M06L/Def2-TZVP、SMD（二氯乙烷）理論水平進(jìn)行。對于氧化還原電位的計算，使用了 SHE=4.33。
該研究以2-酰基咪唑作為烯醇化物前體，二叔丁基過氧化物（DTBP）作為氧化劑開始研究（見表1）。在Fe(OTf)2的存在下，N-甲基 2-?；溥?1a’ 在甲苯和1,2-二氯乙烷（DCE）的混合物中于80°C下進(jìn)行CDC反應(yīng)，生成3a’b（見表1，條目1，產(chǎn)率18%）。手性N,N-二氧化物與Fe(OTf)2的組合表明，配體主鏈的變化可以加速脫氫交叉偶聯(lián)（CDC）反應(yīng)（見表1，條目2-4），特別是使用L-哌可酸衍生的L-PiiPr2（3a’b，產(chǎn)率47%，ee 27%）。將空間位阻和疏水性金剛烷基引入配體L-PiPr2Ad苯胺單元的對位增加了對映選擇性，但降低了產(chǎn)率（條目5；34% 產(chǎn)率和37% ee）。有趣的是，N-芳基取代的2-?；溥颍?a’和1a）可以進(jìn)一步提高對映選擇性（見表1，條目6和7）。N 2,6-二甲基苯基的2-?；溥?a與甲苯產(chǎn)生53% ee 的產(chǎn)物3ab（條目8）。
此外，當(dāng)使用1,1,2-三氯乙烷（TCE）代替DCE進(jìn)行反應(yīng)時，觀察到ee值（81% ee）顯著改善（條目9）。在L-PiPr2Ad-Fe(OTf)2催化劑存在下，乙苯2a與2-酰基咪唑1a的烷基化表現(xiàn)出更高的反應(yīng)活性和立體控制性，這可能是由于更穩(wěn)定的芐基，導(dǎo)致產(chǎn)物3aa的收率高達(dá)53%，dr高達(dá)7:3，且每種非對映體的對映選擇性幾乎相同（93% 和94% ee）（條目10）。通過增加溶劑和乙苯的量來降低2-?；溥虻臐舛纫灿欣诋a(chǎn)率（條目11，產(chǎn)率60%）。添加10 mol% Na2SO4作為干燥劑，以幫助這種轉(zhuǎn)變更具可重復(fù)性。Fe(OTf)3的效果稍差（條目12），而FeCl2則產(chǎn)生外消旋產(chǎn)物（條目13）。分批加入酰基咪唑進(jìn)一步將產(chǎn)率提高至70%，同時保持非對映選擇性和對映選擇性（條目14）。與四氧N,N?-二氧化物配體相比，使用氮基齒Pybox-1和三齒Pybox 2以及經(jīng)典Salen配體的反應(yīng)性和立體選擇性較差（條目15-17）。值得注意的是，產(chǎn)量損失主要是由于甲基化副產(chǎn)物4和與1,1,2-三氯乙烷交叉偶聯(lián)產(chǎn)物5的形成。
通過優(yōu)化 CDC 方法的反應(yīng)參數(shù)，該研究隨后探索了乙苯與其他 2-?；溥虻姆磻?yīng)（圖1）。取代的 (咪唑-2-基)-2-苯基乙酮與乙苯成功偶聯(lián)生成 3aa-3aj，每種非對映異構(gòu)體的收率良好（52-85%），對映選擇性高（79-99% ee）。不幸的是，由于乙苯和手性催化劑之間缺乏相互作用，dr 值很難控制。含有 2-萘甲基、芐基、甲基和環(huán)己基的 2-環(huán)咪唑與 α 位的乙苯進(jìn)行 CDC 反應(yīng)，形成烷基化產(chǎn)物（3ka-3na），具有中等至良好的收率（59-80%）和出色的對映選擇性水平（87-95.5% ee），其中芐基 3la 的非對映選擇性最好達(dá)到 9:1。
該研究使用 L-PiPr3 作為最佳配體探索了甲苯與代表性 2-?；溥虻呐悸?lián)。這些偶聯(lián)可以得到相應(yīng)的二烷基取代的?；溥颍?ab-3pb），其產(chǎn)率適中，ee 值略有下降。最后，通過 2-?；溥?a 與乙苯2a 的克級反應(yīng)來探討其實用性，并得到了可比較的結(jié)果。通過 X 射線晶體學(xué)分析確定主要非對映異構(gòu)體 3aa 的絕對構(gòu)型為 (2R,3S)。
接下來該研究評估了選擇性烷基化對于芐基烴和其他烴的普遍性（圖2）。取代的乙苯衍生物與 2-?；溥?a 進(jìn)行交叉偶聯(lián)，得到兩種非對映體（3ac、3ad、3aj-3an），收率57-88%，ee 88-98%；和 2,3-二氫-1H茚、丙苯和枯烯進(jìn)行反應(yīng)，產(chǎn)率較低，但對映選擇性良好（3ae-3ag，高達(dá) 99% ee）。
圖2.?碳?xì)浠衔镅苌锏姆磻?yīng)范圍
該研究進(jìn)行了機(jī)理實驗，以捕獲在過程中可能出現(xiàn)的中間體和催化物質(zhì)（見圖3b和3c）。當(dāng)(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)氧基(TEMPO)引入標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系時（圖3b），TEMPO以90%的產(chǎn)率捕獲產(chǎn)物7A并分離出來，抑制了α-烷基化過程。通過ESI-MS分析檢測到了烷烴-TEMPO偶聯(lián)產(chǎn)物。當(dāng)使用過量的Fe(OTf)3代替Fe(OTf)2/DTBP氧化體系時，可以檢測到相關(guān)的捕獲產(chǎn)物7A和8，但收率下降。
然而，在標(biāo)準(zhǔn)反應(yīng)體系中添加DMPO（2,2-二甲基-3,4-二氫-2H-吡咯-1-氧化物）會導(dǎo)致產(chǎn)物混亂；通過與一當(dāng)量Fe(OTf)3的氧化反應(yīng)，鑒定出產(chǎn)物7B和酮衍生物7C（見圖3c）。此外，分離出了少量的α-芳基偶聯(lián)產(chǎn)物7D，而不是標(biāo)準(zhǔn)的α-烷基化產(chǎn)物3aa，其由乙苯的芳基產(chǎn)生（見圖3d）。這些實驗表明在偶聯(lián)步驟中存在從Fe(III)→Fe(II)的單一電子轉(zhuǎn)移（SET）過程，形成了鐵-烯醇化物中間體和偶聯(lián)相關(guān)的自由基。在1當(dāng)量純(2R,3R)-異構(gòu)產(chǎn)物3aa存在下，甲基取代2-咪唑1m與乙苯的反應(yīng)不受影響（見圖3e），表明形成的產(chǎn)物對反應(yīng)過程沒有損害，并排除了產(chǎn)物作為輔助配體的可能性。16回收的3aa的光學(xué)活性沒有變化，表明反應(yīng)系統(tǒng)中沒有通過烯醇化進(jìn)一步發(fā)生差向異構(gòu)化。
接下來，進(jìn)行動力學(xué)同位素效應(yīng)（KIE）實驗來探討速率決定步驟。使用乙苯/d10-乙苯混合物（見圖3f，上）和僅使用乙苯2a或2a-d10的兩個平行反應(yīng)（見圖3f，下）進(jìn)行的競爭性KIE研究揭示了KIE值（kH/kD）分別為2.67和2.17。當(dāng)d2-酰基咪唑1a-d2進(jìn)入反應(yīng)體系時，只有89%的1a-d，在5分鐘后觀察到2和55%的3aa-d1（見圖3g），可能是由于烯醇化和質(zhì)子化準(zhǔn)備就緒，這表明烯醇化物中間體的形成不是CDC反應(yīng)的速率決定步驟。
DFT計算提供了2-?；溥蛳┐蓟锏臉?gòu)型穩(wěn)定性信息（見圖4a）。結(jié)果顯示，Z型異構(gòu)體比E型異構(gòu)體更穩(wěn)定，而N-芳基取代略微增強(qiáng)了兩者之間的能量差異。此外，N-2,6-二甲基苯環(huán)與Z-烯醇化物平面之間的垂直排列減少了扭轉(zhuǎn)應(yīng)變，并可能在空間位阻方面有所貢獻(xiàn)，有助于對映體控制。
在一系列機(jī)理研究的基礎(chǔ)上，圖4c描繪了一個合理的催化循環(huán)。首先，通過芬頓型反應(yīng)，L-PiPr2Ad-Fe(OTf)2和DTBP生成L*-Fe(III)物質(zhì)，同時生成tBuO–和tBuO?物質(zhì)。從L*-Fe(II)到L*-Fe(III)的氧化可能很容易發(fā)生，因為計算出的標(biāo)準(zhǔn)氧化還原電位隨N,N’-二氧化物的配位而急劇下降（相對于SHE：[L*-Fe(III)(OTf)2/L*-Fe(II)(OTf)2] = -0.3 e.v. vs Fe(III)(OTf)2(H2O)4 /Fe(II)(OTf)2(H2O)4 = 1.4 e.v.）（詳見SI 13）。2-?；溥?(1a) 在tBuO–陰離子的幫助下進(jìn)行去質(zhì)子化和烯醇化，與鐵物質(zhì)配位后生成中間體A。配體到金屬電荷轉(zhuǎn)移 (LMCT) 過程 [L*-Fe(III)-烯醇化物] A ? [L*-Fe(II)-α-酮烷基] A’ 可能發(fā)生。同時，叔丁氧基自由基 (tBuO?H: BDE = 105.7 ± 0.7 kcal/mol) 實現(xiàn)芐基CH鍵斷裂 (PhCH2?H: BDE = 89.8 ± 0.6 kcal/mol)，得到烷基。
此外，該研究還進(jìn)行了 DFT 計算，以深入了解配合物 A 的電子特性（見圖4c）。首先，A(A’)的基態(tài)被計算為六重態(tài)。其次，除鐵中心外，α-碳原子上的自旋密度為0.34。這表明當(dāng)烯醇化物與鐵中心結(jié)合時，LMCT 過程發(fā)生，產(chǎn)生碳自由基物種 A’，這與自由基捕獲實驗一致。第三，檢查了取代基對碳自由基的影響。用 4-F-苯基（自旋群體 = 0.33）或 Me（自旋群體 = 0.3）取代烯醇化物的苯基不會改變 A’ 的自由基特征（詳細(xì)信息請參見 SI 13）。最后，還檢查了 A’ 和芐基自由基的反應(yīng)（見圖4d）。沿著接近 A’ 的自由基，發(fā)現(xiàn)了范德墻中間體。與烯醇化物Re面(自由基)的自由基耦合比Si面的能量高1.1kcal/mol，是更有利的。這是由于 N,N-二氧化物配體的酰胺部分上的自由基和取代基之間的空間排斥所致。
這項研究報告了一種通過脫氫交叉偶聯(lián)實現(xiàn)的無環(huán) 2-?；溥虻牟粚ΨQ α-烷基化的新方法。該研究采用了一種高效的催化平臺（易獲得且可調(diào)節(jié)的 N,N-二氧化物-Fe(OTf)2 催化劑）實現(xiàn)這 一反應(yīng)。該方法能夠激活苯甲基、烯丙基烴和非活化烷烴中多種惰性 C(sp3)–H 鍵，實現(xiàn)了顯著的對映選擇性（最高可達(dá) 99% ee）。這一研究提供了從基礎(chǔ)材料出發(fā)，通過最小步驟和最小廢物生成的優(yōu)雅而直接的合成路徑，用于制備光學(xué)活性化合物。機(jī)理研究表明，這一過程牽涉到手性鐵物種和亞鐵物種之間的自由基-自由基交叉偶聯(lián)途徑。
Xu, N., Pu, M., Yu, H., Yang, G., Liu, X., & Feng, X. Iron‐Catalyzed Asymmetric α‐Alkylation of 2‐Acylimidazoles via Dehydrogenative Radical Cross‐Coupling with Alkanes. Angewandte Chemie, e202314256.
DOI：https://doi.org/10.1002/ange.202314256
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