發(fā)布在2018年3月28日的《自然》新聞與觀點上

?

原文作者：Derek Lowe

合成有機化學(xué)是一門關(guān)于從簡單的分子著手構(gòu)建所需化學(xué)結(jié)構(gòu)的科學(xué)。研究者的學(xué)識和經(jīng)驗一直是構(gòu)建成功的合成路線的關(guān)鍵。但在《自然》發(fā)表的一篇論文中（論文免費閱讀鏈接：https://rdcu.be/OQBL），Segler?等人報道稱：一款人工智能程序可以設(shè)計化合物合成路線，而且效果至少在理論上與由人類設(shè)計的不相上下。

在設(shè)計合成路線時，有機化學(xué)家常常需要使用逆向思維。上世紀60年代，E. J. Corey提出逆向合成的概念，并因此榮獲1990年的諾貝爾化學(xué)獎。逆向合成為化學(xué)家們提供了特定的思維方式（圖1）。在觀察目標分子時，他們會問：“這個化合物能從什么原料制得？要形成哪些鍵？哪些原子或化學(xué)基團可以增加或轉(zhuǎn)化？”然后，重復(fù)該過程，直到得到前體分子。這樣做的目的是反推得到易獲取的起始化合物，同時平衡好構(gòu)成良好合成路線的各種因素，包括反應(yīng)的步數(shù)、預(yù)計的產(chǎn)率以及所涉及的化學(xué)物質(zhì)的易用性。有機化學(xué)家們經(jīng)常要處理這些問題，例如在藥物發(fā)現(xiàn)項目中制備大量化合物用于測試。

圖1|逆合成分析?；瘜W(xué)家使用被稱為逆向合成的策略來設(shè)計有機分子合成的路線。a，首先設(shè)計一個理論路線，將目標分子依次轉(zhuǎn)換成易制備或可購買的中間體。在這個例子中，目標分子中的紅色鍵和原子可以從中間體分子中的紅色雙鍵得到。接下來，中間體的紅色雙鍵和藍色鍵可以通過兩個可直接購買的原料一步得到（Et是乙基的縮寫）。b，然后選擇反應(yīng)將原料轉(zhuǎn)化為目標分子：在上面的例子中，使用狄爾斯-阿爾德反應(yīng)得到中間體，隨后通過金屬催化氧化獲得目標分子。Segler等人報道的人工智能程序可以通過自行推斷設(shè)計規(guī)則，來為分子設(shè)計合理的合成路線。

自19世紀中葉合成有機化學(xué)誕生以來，已有大量的合成有機反應(yīng)被報道，且其數(shù)量每時每刻都還在增長。20世紀80年代之前，許多化學(xué)家通過收集記載了文獻中有用反應(yīng)的、交叉引用的手寫索引卡片，來指導(dǎo)設(shè)計合成路線。隨著計算機技術(shù)的普及，這些索引卡片自然地移動到數(shù)字數(shù)據(jù)庫中。

近年來，當化學(xué)家想了解將官能團X轉(zhuǎn)變?yōu)楣倌軋FY的各種方法時，他們會先使用計算機程序來繪制感興趣的分子結(jié)構(gòu)，然后在線搜索相關(guān)反應(yīng)。這幾乎總是會產(chǎn)生一個長長的清單，研究人員需要根據(jù)其知識和經(jīng)驗來選擇最合適的反應(yīng)。一直以來，把這些反應(yīng)串成一種有用的合成方法被認為只有人類才能做到。

但一定要這樣做才行嗎？是否有一個程序能夠基于一個足夠大并精心制作的化學(xué)反應(yīng)數(shù)據(jù)庫，不僅可以找到反應(yīng)還能將它們編排成合理的合成路徑呢？從上世紀60年代Corey提出逆向合成以來，人們就一直在試圖找到這樣的程序，但幾無進展（直到最近）。

兩個根本問題使該夢想受挫。首先，計算機硬件無法處理這一量級的挑戰(zhàn)。第二，化學(xué)文獻很難用軟件程序所能理解的術(shù)語來定義：對于給定的反應(yīng)，它們大部分時間都適用于某種化合物類型，但僅在某些特定條件下才真正適用。例如，官能團X將變成官能團Y，除非官能團Z存在于反應(yīng)物分子的其他地方。當官能團Z存在時，如果官能團Q與其在同一個分子的附近，則反應(yīng)可能仍然有效，但僅當pH低于某個值或溫度足夠高或無水時，這些才會成立。

?

克服第二個問題的方法多種多樣。一是為程序提供一份人為制定的可實現(xiàn)預(yù)期化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)的詳盡列表，把所有的限制和條件都考慮在內(nèi)。然后，程序利用一種類似于評估國際象棋招式組合的方式，將這些反應(yīng)組合起來得到合成路線。這種方法已取得一定成效，市場上已有幾個相互競爭的商業(yè)軟件產(chǎn)品。

Segler等人研究了另一種方法：可不可以設(shè)計一個可以自行學(xué)習(xí)研究人員所知知識的程序，從而代替研究人員把專業(yè)知識加載到機器上的過程呢？這個概念已經(jīng)產(chǎn)出了驚人的結(jié)果，已有程序可以自行學(xué)習(xí)玩游戲，如圍棋，而不是使用人的策略來訓(xùn)練它們。

作者設(shè)計了一個計算程序，它可以自動從一個大型商業(yè)數(shù)據(jù)庫中提取化學(xué)轉(zhuǎn)化反應(yīng)，并謹慎地使用那些報道過多次的反應(yīng)。他們的系統(tǒng)認為這些挑出來的反應(yīng)是有機合成中“可行的步驟”。當系統(tǒng)被要求設(shè)計一個目標分子的合成路線時，它會像人一樣從目標分子開始逆向工作，根據(jù)所學(xué)的設(shè)計規(guī)則挑選出最有希望的前體分子，然后評估合成這些分子的可行性。作者將三個人工神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)與隨機蒙特卡洛樹搜索（計算機在某些決策過程中使用的一種搜索算法）相結(jié)合，以縮小最有希望的合成路線范圍，且不會在某一特定路徑上被很快卡住。

更重要的是，給出的路線不僅由程序的評分系統(tǒng)評估，還由訓(xùn)練有素的有機化學(xué)家對其可行性進行盲評。面對機器生成的目標分子的合成路線以及研究文獻中報道的合成路線，這些化學(xué)家沒有對同仁們研究得出的合成路線表現(xiàn)出任何的偏好。換句話說，他們認為這個程序所建議的化學(xué)反應(yīng)和研究人員提出的一樣合理。

這并不一定意味著所有機器建議的路線都能在實驗室中得到預(yù)期的結(jié)果；但是，正如有機化學(xué)家所抱憾的一樣，許多人類設(shè)計的路線一樣會失敗。未來進一步的程序開發(fā)應(yīng)該將這些實際結(jié)果包括在內(nèi)，以確定機器提出的路線是否比人類設(shè)計的路線更好（或者至少不差）。今年，有一項評估較傳統(tǒng)的、人工管理的逆向合成程序的研究值得注意，該研究就包含了一個類似的實驗室測試部分。就Segler及其同事所做的程序而言，其設(shè)計的合成路線與研究人員做的相比“不差”就是一次重大勝利，因為其用時更少，覆蓋的文獻更多。

如果這類程序達到預(yù)期——幾乎沒有理由認為它們做不到，那么合成化學(xué)家的一項主要工作就將消失。技術(shù)創(chuàng)新在過去也產(chǎn)生了類似的效果，但通常是取代那些沒有人會懷念的繁重的體力活。令人不安的是，日益發(fā)展的人工智能正在將“觸手”伸向腦力勞動。雖說總會有那些軟件無法處理的、復(fù)雜而又不同尋常、前所未見的結(jié)構(gòu)，但是在解決較為常規(guī)的合成問題時，研究員將被人工智能取代。

說智力活動可以被劃為能被自動化代替的繁重體力活，可能冒犯了許多化學(xué)家，并讓其感覺受到威脅。但是人工智能的應(yīng)用實際上會釋放出更多的時間來讓化學(xué)家思考更高深的問題，譬如應(yīng)該合成哪些分子以及為什么，而不是把重點放在如何制備出分子的細節(jié)上。并非所有的研究人員都歡迎這種轉(zhuǎn)變。但不管怎樣，它似乎不可回避。?

Nature|doi:10.1038/d41586-018-03774-5

版權(quán)聲明：

本文由施普林格·自然上海辦公室負責翻譯。中文內(nèi)容僅供參考，一切內(nèi)容以英文原版為準。歡迎轉(zhuǎn)發(fā)至朋友圈，如需轉(zhuǎn)載，請郵件Chinapress@nature.com。未經(jīng)授權(quán)的翻譯是侵權(quán)行為，版權(quán)方將保留追究法律責任的權(quán)利。

? 2018 Macmillan Publishers Limited, part of Springer Nature. All Rights Reserved