盡管在生命和材料科學(xué)中很重要，但糖苷鍵的立體選擇性構(gòu)建仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。如果糖基化方法與鈀（Pd）催化的交叉偶聯(lián)一樣可靠和模塊化，則碳水化合物功能的研究將得到推進(jìn)。然而，Pd催化一般形成sp²雜化的碳中心，而糖基化主要構(gòu)建sp³雜化的C-O鍵。

在此，四川大學(xué)鈕大文教授等人報(bào)道了一個(gè)糖基化平臺(tái)，通過Pd催化的雙分子親核取代反應(yīng)從酚轉(zhuǎn)向穩(wěn)定的芳基碘化糖基硫化物。關(guān)鍵的Pd（II）氧化加成中間體從芳基化劑（Csp²親電試劑）轉(zhuǎn)變?yōu)樘腔瘎–sp³親電試劑）。該方法繼承了交叉偶聯(lián)反應(yīng)的許多優(yōu)點(diǎn)，包括操作簡(jiǎn)單和官能團(tuán)耐受性。同時(shí)，它保留了各種底物的雙分子親核取代反應(yīng)機(jī)制，并易于進(jìn)行商業(yè)藥物和天然產(chǎn)物的后期糖基化。

相關(guān)文章以“Palladium catalysis enables cross-coupling-like S_N2-glycosylation of phenols”為題發(fā)表在Science上。

糖苷在藥物化學(xué)、材料和生物科學(xué)中的效用已得到充分重視，但糖基化合成糖苷的困難對(duì)探索其功能構(gòu)成了重大障礙。糖基化反應(yīng)物（糖基供體和受體）通常結(jié)構(gòu)復(fù)雜，產(chǎn)物的性質(zhì)受到糖苷中心絕對(duì)構(gòu)型的深刻影響。因此，理想的糖基化方法需要同時(shí)解決化學(xué)選擇性和立體選擇性問題，這是合成過程中的兩個(gè)持續(xù)挑戰(zhàn)。

糖苷合成是通過引入新的供體及其激活方法推動(dòng)的，大多數(shù)報(bào)道的糖基化方法在 （Lewis）酸促進(jìn)條件下進(jìn)行，該條件將糖基供體轉(zhuǎn)化為（等效的）氧代碳離子，以便隨后被受體捕獲。這些技術(shù)一直是碳水化合物合成的基石，并能夠制備復(fù)雜結(jié)構(gòu)。然而，控制或預(yù)測(cè)立體選擇性仍然具有挑戰(zhàn)性，糖基化機(jī)制經(jīng)常在S_N1/S_N2連續(xù)體中發(fā)生變化，這取決于反應(yīng)物的性質(zhì)和反應(yīng)參數(shù)。當(dāng)需要不穩(wěn)定的供體或苛刻的活化條件時(shí)，也會(huì)出現(xiàn)問題，使反應(yīng)構(gòu)建復(fù)雜化。雖然之間已經(jīng)報(bào)道了糖基供體的自由基激活，取得了一些進(jìn)展，但對(duì)以簡(jiǎn)單和可預(yù)測(cè)的方式制備定型糖苷的一般范圍的方法的需求仍然很高，這繼續(xù)推動(dòng)了機(jī)理和方法學(xué)的進(jìn)步。

鈀催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)固有的模塊化和可靠性使其成為有機(jī)合成中不可或缺的工具。?如果O-糖基化能夠像Pd催化的交叉偶聯(lián)一樣簡(jiǎn)單和穩(wěn)健，那么糖苷的探索將得到極大的促進(jìn)。然而，鈀催化通?？捎行Щ罨蜆?gòu)建sp²-雜化碳中心，而糖苷鍵主要是sp³-雜化C-O鍵。

反應(yīng)設(shè)計(jì)

?酚類物質(zhì)（無論是否糖基化）在天然化合物和人造化合物中含量豐富（圖1A），在藥物發(fā)現(xiàn)工作中，將碳水化合物部分引入酚類化合物已被證明是改變其物理和生物學(xué)特性的有效方法。酚的糖基化很復(fù)雜，在酸性條件下，與醇相比，酚類表現(xiàn)出適度的親核性（圖1B）。此外，酚是雙向親核試劑，可能產(chǎn)生 O-糖基化或 C-糖基化產(chǎn)物。

Pd催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)（圖1C，左循環(huán)）通常由Pd（0）介導(dǎo)的OA（6至7）引發(fā)，然后是配體交換（7至8）和還原消除（8至9）以得到所需的產(chǎn)物（此處為O-芳基化酚9）。

認(rèn)識(shí)到這一循環(huán)在激活/構(gòu)建Csp³中心方面的局限性，作者設(shè)計(jì)了一種使用工作臺(tái)穩(wěn)定的正碘聯(lián)苯取代硫化物作為糖基供體（圖1C，右循環(huán)）。芳基碘化物11容易與Pd（0）催化劑發(fā)生氧化加成反應(yīng)，形成OA絡(luò)合物，作為有效的糖基（Csp³）親電試劑。

由于供體激活機(jī)制，這種糖基化方法對(duì)官能團(tuán)表現(xiàn)出明顯的耐受性，并允許使用未受保護(hù)的糖基供體。從該過程中沒有觀察到O-芳基化副產(chǎn)物（圖1C），表明本文的方法引導(dǎo)含Pd的OA復(fù)合物（如12）從芳基化劑（Csp²）到糖基化劑（Csp³），揭示了前所未有的反應(yīng)性。該方法允許以可預(yù)測(cè)的方式獲得酚類O-糖苷產(chǎn)物的任一異構(gòu)體，其中許多異構(gòu)體以前很難獲得。

圖1. 糖基化酚類物質(zhì)：背景和合成方法

反應(yīng)驗(yàn)證和條件優(yōu)化

研究從硫化物14或15與4-甲氧基苯酚（16）之間的模型反應(yīng)開始，以生成O-糖苷17或18（圖2）。由于缺乏C2取代基作為立體定向助劑以及17-脫氧糖苷產(chǎn)物對(duì)酸促進(jìn)水解的敏感性，酚類18-脫氧糖苷（例如 2/2）的立體選擇性合成一直很困難。在圖1C中的反應(yīng)設(shè)計(jì)的指導(dǎo)下，本文以高產(chǎn)率從17/18制備O-糖苷14/15，并形成二苯并噻吩（19）作為副產(chǎn)物。β-O-糖苷17是從α-S-糖苷14中獲得的，如果使用β-S-糖苷15，則形成α-O-糖苷18。14/15 中糖苷中心的反轉(zhuǎn)表明，這種Pd催化的糖基化是通過S_N2進(jìn)行的，一般且操作簡(jiǎn)單的 S_N2-糖基化方法仍然很少見。

圖2.?反應(yīng)作用驗(yàn)證和條件優(yōu)化

底物范圍

糖基化方法很少能對(duì)多種底物保持高效率，因?yàn)榉磻?yīng)機(jī)制（和結(jié)果）通常隨供體和受體的反應(yīng)性而變化。本文的方法適應(yīng)不同的糖基結(jié)構(gòu)（圖3），提供兩種可能的高純度立體異構(gòu)體中的任何一種，可以用于構(gòu)建更富電子的呋喃糖基鍵。同時(shí)，該方法不限于2-脫氧糖，并且S_N2 機(jī)制使用全氧和完全脫氧的四氫吡喃基 （22m） 供體運(yùn)行。2-O-乙?；?-N-乙酰基保護(hù)的供體不成功，可能是因?yàn)檫@些相鄰的參與組的干擾。脂肪醇在當(dāng)前條件下幾乎是惰性的，允許使用未受保護(hù)的糖基供體。這些結(jié)果證明了這種OA引發(fā)的糖基化方法具有出色的官能團(tuán)耐受性。值得強(qiáng)調(diào)的是，圖3中的許多糖基單元是脫氧的，并且富含電子。由于缺乏合適的供體、缺乏立體定向助劑以及產(chǎn)物對(duì)酸促進(jìn)水解的敏感性，因此傳統(tǒng)方法獲得具有高立體化學(xué)純度的相應(yīng)鄰糖苷將是繁瑣的。

圖3. 底物的選擇范圍

圖4.?合成應(yīng)用

圖5.?機(jī)理研究

綜上所述，本文開發(fā)了一種利用Pd（0）介導(dǎo)的氧化加成（經(jīng)典交叉偶聯(lián)反應(yīng)的第一步）作為激活糖基供體的工具的策略。這一成功的關(guān)鍵是使用含芳基碘化物的糖基硫化物作為供體，在與Pd（0）催化劑反應(yīng)時(shí)，提供含Pd（II）的OA絡(luò)合物，作為糖基（Csp³）親電試劑。接下來的糖苷鍵形成階段導(dǎo)致供體中糖基中心的干凈反轉(zhuǎn)，并且可以以可預(yù)測(cè)的方式獲得任何立體異構(gòu)體。這種方法為酚類S_N2糖基化提供了一種通用方法，允許合成以前難以獲得的酚類 O-糖苷。

同時(shí)，該機(jī)理使該反應(yīng)操作簡(jiǎn)單，官能團(tuán)耐受性強(qiáng)。不需要酸或低溫條件，該反應(yīng)的設(shè)置方式與其他鈀催化的C-O交叉偶聯(lián)反應(yīng)類似。此外，該方法適用于多種商業(yè)藥物和天然產(chǎn)物的后期糖基化。該方法的通用性和溫和性在幾個(gè)一步、多步、多組分反應(yīng)中得到了進(jìn)一步的體現(xiàn)。預(yù)計(jì)這項(xiàng)研究將為鈀介導(dǎo)的糖基化反應(yīng)帶來機(jī)會(huì)，從而推動(dòng)碳水化合物合成及其在各個(gè)領(lǐng)域的應(yīng)用。

Li-Fan Deng?, Yingwei Wang?, Shiyang Xu, Ao Shen, Hangping Zhu, Siyu Zhang, Xia Zhang, Dawen Niu*, Palladium catalysis enables cross-coupling-like S_N2-glycosylation of phenols, Science (2023). https://www.science.org/doi/10.1126/science.adk1111