氟化氨基酸和相關肽/蛋白質在醫(yī)藥和農業(yè)化合物中得到了廣泛的應用，但以對映選擇性的方式將C-F鍵引入氨基酸的策略仍然有限，并且沒有這種不對稱催化策略的報道。

基于此，上海交通大學張萬斌教授等人報道了一種用于立體發(fā)散合成手性氟化氨基酸的Pd/Cu/Li三元體系。該方法分別通過Pd/Li和Pd/Cu雙活化將二氟亞甲基和烯丙基依次去對稱化，并與氨基酸席夫堿進行取代。一系列具有手性烯丙基/苯基氟基序的非天然氨基酸很容易以高收率合成，具有優(yōu)異的區(qū)域、非映對和對映選擇性（高達20:1 dr和99% ee）。

作者對雙氟乙烯脫對稱鈀催化循環(huán)進行了DFT計算。首先，Pd(0)中間體Int0與1a的氧化加成是在Li⁺的幫助下發(fā)生的，Li⁺被證明與四種THF分子協(xié)調。DFT計算還表明，C-F鍵的去對稱選擇性有待提高，只有0.3 kcal/mol ΔG?（E_TS1-b-E_TS1-a）。四種不同的π-烯丙基中間體具有相似的能量（Int1-a-Int1-d），造成了實現(xiàn)上述高非對映選擇性的困難。

此外，作者進行了IGMH分析，揭示了區(qū)分兩個過渡態(tài)能量較低的中間體Int1-a和Int1-b的非對映選擇性的來源。由于Int1-a和Int1-b之間的唯一區(qū)別是烯丙基位置的H原子和F原子，因此TS2-a和TS2-b之間沒有太大的差異。在TS2-a中，由于C-F鍵的取向，可觀察到一個清晰的F-Cu相互作用。另一側的H原子也通過弱相互作用參與穩(wěn)定TS2-a，而TS2-b僅表現(xiàn)為F原子與醛胺酯的叔丁基之間的相互作用?？傊?，這些巨大的差異導致兩個過渡態(tài)之間存在顯著的能量差異。

Desymmetrization of Geminal Difluoromethylenes using a Palladium/Copper/Lithium Ternary System for the Stereodivergent Synthesis of Fluorinated Amino Acids. Angew. Chem. Int. Ed., 2023, DOI: 10.1002/anie.202313838.

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