來源丨小木蟲

“我們發(fā)現(xiàn)了一個(gè)蛋白，它會在體內(nèi)形成一種動(dòng)態(tài)的液滴結(jié)構(gòu)，形成一個(gè)平臺，確保精子可以順利健康地被制造出來。”兩位女科學(xué)家——中國科學(xué)院分子細(xì)胞科學(xué)卓越創(chuàng)新中心（生物化學(xué)與細(xì)胞生物學(xué)研究所）研究員劉默芳和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬新華醫(yī)院研究員黃旲，高興地宣布，她們帶領(lǐng)七位博士生，歷經(jīng)七年辛勤科研獲得的發(fā)現(xiàn)，在線發(fā)表于國際學(xué)術(shù)期刊Science上。

“從蛛絲馬跡中發(fā)現(xiàn)重要的科學(xué)問題，并且堅(jiān)持不懈追蹤下去，與志同道合的科學(xué)家一起合作，敢于打破常規(guī)觀念、超越常規(guī)手段?！睆堄郎彙⑼醵鞫鄡晌恢锌圃涸菏繉@個(gè)團(tuán)隊(duì)的科學(xué)精神不吝贊美之詞，不受經(jīng)費(fèi)導(dǎo)向影響、不拘于發(fā)短平快文章，這比一篇重量級論文更值得讓公眾知曉。

中科院上海生化細(xì)胞所/劉默芳教授

蛛絲馬跡中發(fā)現(xiàn)“液滴”，解密后期信使RNA“喚醒人”

在精子細(xì)胞的形成過程中，細(xì)胞核會被壓縮，并像絨線球一樣被緊緊纏繞住。在被壓縮之前，它就必須先將很多生精后期所需要的基因信息，先由信使RNA（mRNA）“抄錄”下來，并讓它們休眠待命，等需要的時(shí)候，再喚醒它們合成蛋白質(zhì)。不過，科學(xué)家一直不明白，是誰負(fù)責(zé)叫醒并把這些mRNA組織起來工作的。

“當(dāng)我們對一個(gè)現(xiàn)象知之甚少時(shí)，不是靠猜就是靠篩。”劉默芳介紹，當(dāng)2012級博士生康俊炎在2015年開始這個(gè)課題時(shí)，他們采取了“海選”的辦法，通過比對成年小鼠睪丸與幼年小鼠睪丸的翻譯機(jī)器蛋白質(zhì)組分，終于從100多個(gè)候選蛋白中，發(fā)現(xiàn)了RNA結(jié)合蛋白FXR1——它在小鼠睪丸中表達(dá)量很高，并大量出現(xiàn)在后期精子細(xì)胞的蛋白質(zhì)翻譯機(jī)器中。

對于FXR1，科學(xué)家并不陌生，這個(gè)蛋白缺失會造成心臟問題，可沒想到它還可以激活精子細(xì)胞中一批事先“沉睡”的信使RNA。

“在精子細(xì)胞中，F(xiàn)XR1與多個(gè)翻譯相關(guān)因子相互作用，在體內(nèi)形成一種動(dòng)態(tài)的、可招募大量信使RNA的液滴結(jié)構(gòu)?！眲⒛冀忉專@是某些生物大分子在達(dá)到很高濃度時(shí)形成的，就好像聚集起來的油滴會從水中分離出來一樣，科學(xué)上稱為“液液相分離”。

通過反復(fù)實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，最終兩位女科學(xué)家確認(rèn)，F(xiàn)XR1就是那位精子形成后期休眠信使RNA的神秘“喚醒人”。

一年補(bǔ)充實(shí)驗(yàn)折服審稿人，被稱“最完美修回稿”

法國人類遺傳研究所瑪?shù)倌取の髅赡崂窠淌谠陔S刊配發(fā)的展望評論中指出，“該研究發(fā)現(xiàn)了生物分子凝集翻譯激活的新功能，并進(jìn)一步揭示了FXR1相分離能力對于小鼠精子發(fā)生的重要性”。

不過，一個(gè)全新的發(fā)現(xiàn)，從來不會一開始就令所有人信服。從2015年開始，到2022年發(fā)表，在這七年時(shí)間里，研究團(tuán)隊(duì)用來回答審稿人的質(zhì)疑，就花費(fèi)了整整一年時(shí)間。

當(dāng)這篇論文被《科學(xué)》的編輯送到三位審稿人手中后，有一位提出了長達(dá)25頁的質(zhì)疑。為了讓這位對相分離持懷疑論的審稿人相信自己的結(jié)論，劉默芳與黃旲帶領(lǐng)團(tuán)隊(duì)，補(bǔ)充了大量實(shí)驗(yàn)。這位審稿人看到修回稿后，終于表示同意發(fā)表，并表示“作者發(fā)現(xiàn)了一個(gè)非常令人興奮的現(xiàn)象，它將引起《科學(xué)》讀者的廣泛興趣。”盡管他仍然“不相信相分離是該機(jī)制的組成部分”，卻不得不承認(rèn)，“即使相分離模型今后被證明是錯(cuò)誤的……這一發(fā)現(xiàn)是新穎而重要的”，還為自己的評論可能延后了該工作的發(fā)表而致歉。另一位審稿人則表示，這是他迄今見過的“最完美的修回稿”。

不被經(jīng)費(fèi)論文牽著走，始終堅(jiān)持“啃硬骨頭”

這種精益求精的堅(jiān)持，是劉默芳的一貫風(fēng)格。自從16年前投身精子發(fā)生研究領(lǐng)域，她就不斷“啃硬骨頭”?！霸谑畮啄曛?，連續(xù)有重大科學(xué)發(fā)現(xiàn)，劉默芳的效率太高了！”同樣在男性生殖領(lǐng)域做出過重大發(fā)現(xiàn)的張永蓮院士，由衷欣賞這位年輕女科學(xué)家的鉆研勁頭。

一個(gè)聽起來很完美的科學(xué)故事，背后是大量的辛勤付出。王恩多院士說，能從小小的液滴中發(fā)現(xiàn)蛛絲馬跡，并追蹤出一個(gè)全新的分子機(jī)制，“坐得住冷板凳，啃得下硬骨頭”，還與十多位同行結(jié)下了良好的合作關(guān)系，打開科研格局，她為這個(gè)團(tuán)隊(duì)喝彩。

不過，在劉默芳看來，是幾位年輕而優(yōu)秀的博士生，一步步推動(dòng)了成果的獲得，“是我的孩兒們，帶著我飛”。

一邊等待論文發(fā)表，一邊研究團(tuán)隊(duì)又在將研究推向更深入。近20年，我國不孕不育率從6.9% 升至17.1%，男性因素約占不育因素40%。科學(xué)家希望，這些發(fā)現(xiàn)可指導(dǎo)藥物研究，未來可以通過化學(xué)小分子藥物，可以解除部分男性不育者的苦惱。