單原子催化劑(SACs)具有明確的活性位點(diǎn)，使其在有機(jī)合成中具有潛在的應(yīng)用價值。

然而，由于空間環(huán)境和電子量子態(tài)的限制，這些穩(wěn)定在固體載體上的單核金屬物種的結(jié)構(gòu)，可能不是催化復(fù)雜分子轉(zhuǎn)化的最佳選擇。

在此，來自新加坡科學(xué)、技術(shù)和研究局的Shibo Xi、瑞士蘇黎世聯(lián)邦理工大學(xué)的Javier Pérez-Ramírez、清華大學(xué)的李雋以及新加坡國立大學(xué)的Ming Joo Koh &朱燁&呂炯等研究者報道了一類非均相雙原子催化劑(GACs)，它們以特定的配位和空間接近對單原子位點(diǎn)進(jìn)行配對。相關(guān)論文以題為“Geminal-atom catalysis for cross-coupling”于2023年09月20日發(fā)表在Nature上。

過渡金屬催化的交叉偶聯(lián)反應(yīng)，是發(fā)展有機(jī)合成分子復(fù)雜性的關(guān)鍵，通常利用均相有機(jī)金屬配合物。盡管均相催化劑具有無與倫比的合成能力，但使用均相催化劑引起的問題包括其潛在的高生產(chǎn)成本，產(chǎn)品分離和凈化方面的挑戰(zhàn)對環(huán)境的影響，以及催化劑的回收。

多相催化工藝的發(fā)展對大規(guī)模生產(chǎn)具有很大的吸引力，有利于催化劑的分離、回收和再利用，提高對連續(xù)流合成的適應(yīng)性。這些潛在的優(yōu)勢引起了固定化有機(jī)金屬配合物和納米結(jié)構(gòu)金屬催化劑的廣泛研究。雖然有些已經(jīng)成功地在工業(yè)上實(shí)現(xiàn)，但它們在交叉偶聯(lián)反應(yīng)中的適用性仍然有限，主要是由于活性位點(diǎn)結(jié)構(gòu)控制不佳或與支撐體的相互作用弱。

異相SACs集成了定義明確的單核金屬位點(diǎn)，因其克服先前開發(fā)的催化固體的缺點(diǎn)的潛力而引起了人們的興趣。載體設(shè)計必須確保金屬中心的穩(wěn)定性，同時允許結(jié)構(gòu)的靈活性，以完成催化循環(huán)和實(shí)現(xiàn)類似酶的特定活性。然而，防止金屬脫離或聚集所需的金屬中心和載體之間的化學(xué)鍵通常會導(dǎo)致有限的空間環(huán)境(例如，高配位數(shù))，限制其同時激活復(fù)雜或多個底物的能力。

這些看似矛盾的要求引發(fā)了關(guān)于單核金屬位點(diǎn)是否為復(fù)雜分子轉(zhuǎn)化提供最佳結(jié)構(gòu)的爭論。一些研究人員假設(shè)，定制的多核位點(diǎn)可能更有效，但其他低核催化劑的受控合成路線仍然有限。另一種方法是通過控制金屬中心的空間接近度來利用sac中金屬中心之間的合作。

在此，研究者開發(fā)了一類新的非均相GACs，由對低價金屬中心組成，具有規(guī)則的基態(tài)分離和適當(dāng)?shù)呐湮粍恿W(xué)以實(shí)現(xiàn)位點(diǎn)協(xié)同性。這一概念在銅原子錨定在納米晶體PCN載體上得到了驗(yàn)證，它定義了金屬位點(diǎn)的接近度約為4 ?，并在反應(yīng)過程中實(shí)現(xiàn)了它們的自適應(yīng)配位。

對疊氮化物–炔環(huán)加成、碳–碳和碳雜原子鍵形成等多種交叉偶聯(lián)反應(yīng)的催化評價表明，與基于氮摻雜碳主體的金屬密度相似的傳統(tǒng)SACs相比，GACs具有優(yōu)越的性能。結(jié)果表明，GACs克服了銅催化交叉偶聯(lián)反應(yīng)中緩慢的氧化加成，盡管銅的成本和環(huán)境足跡較低，但與鈀催化劑相比，傳統(tǒng)上限制了其應(yīng)用范圍。

詳細(xì)的結(jié)構(gòu)和機(jī)理分析證實(shí)了金屬中心在偕位點(diǎn)的協(xié)同性，通過動態(tài)橋耦合機(jī)制實(shí)現(xiàn)了底物的有效活化。在生物相關(guān)藥物的生產(chǎn)和轉(zhuǎn)化為連續(xù)流方面的進(jìn)一步證明了GACs的廣泛合成能力。通過事前生命周期評估(LCA)對當(dāng)前GACs路線的環(huán)境效益進(jìn)行量化，與傳統(tǒng)的均相合成方法進(jìn)行比較，突出了四個既定指標(biāo)的足跡減少。

圖1.?Cu_g/PCN的合成與表征

研究者利用PCN中N-H官能團(tuán)作為金屬配位位的豐富和周期性存在，設(shè)計了一種逐步離子交換和配體去除策略來合成低配位雙金屬原子(圖1a)。引入時，Cu單原子取代了H原子，PCN的N-H基團(tuán)相關(guān)振動帶強(qiáng)度幾乎完全降低(圖1b)證實(shí)了這一點(diǎn)，并被相反的N原子進(jìn)一步穩(wěn)定。

環(huán)形暗場掃描透射電子顯微鏡;在超高密度Cu_g/PCN (18.3 wt% Cu)上獲得的圖1c顯示了高濃度的金屬原子，它們傾向于形成規(guī)則間隔的對(稱為雙態(tài)Cu)，平均Cu-Cu距離約為0.4 nm。

圖2. Cu_g/PCn-催化交叉偶聯(lián)的底物范圍

為了評估Cu_g/PCN催化劑的反應(yīng)范圍，在無配體條件下研究了具有不同電子和/或空間屬性的各種(雜)芳基鹵化物。結(jié)果表明，Cu_g/PCN是一種高效的非均相催化劑，可用于一般交叉偶聯(lián)反應(yīng)，將不同的反應(yīng)物以高選擇性和高收率轉(zhuǎn)化為目標(biāo)分子(圖2)。芳基和雜芳基碘化物和溴化物是極好的偶聯(lián)伙伴，可提供廣泛的產(chǎn)品，收率從高到極高(1-82)。

圖3.?提出Cu_g/PCN催化C-O偶聯(lián)的機(jī)理

為了證實(shí)GACs中獨(dú)特的位點(diǎn)協(xié)同性，制備了一系列Cu SACs (Cu₁/PCN)，其Cu含量在0.2~18.3 wt%之間，其中單體Cu(I)與雙位Cu(I)的比例隨著樣品中Cu含量的增加而降低。對可能機(jī)制的綜合理論計算強(qiáng)烈支持直接耦合途徑的偏好，其中動態(tài)形成的Cu₂二聚體具有直接Cu-Cu鍵，通過氧化加成和隨后的消除，促進(jìn)C-O鍵的形成，從而產(chǎn)生C₆H₅OCH₃(圖3)。

獨(dú)特的庚烷鏈結(jié)構(gòu)允許雙態(tài)Cu(命名為Cu_A和Cu_B)在吸附反應(yīng)物時自適應(yīng)遷移(圖3a)。使兩個反應(yīng)物(*C₆H₅和*OCH₃)足夠接近，從而直接形成交叉鍵。產(chǎn)物解吸后，系統(tǒng)自然恢復(fù)到原始靜態(tài)狀態(tài)，Cu(I)…Cu(I)位點(diǎn)未成鍵(圖3c)。

事實(shí)上，化學(xué)鍵分析表明，當(dāng)直接的4s-4s σ鍵形成時，雙Cu(II)之間的4s-4s軌道相互作用將導(dǎo)致系統(tǒng)經(jīng)歷從Cu^II(d⁹_s⁰)…Cu^II(d⁹s⁰)三重態(tài)到Cu^II(d⁸s¹) -Cu^II (d⁸s¹)單重態(tài)的勢能表面交叉(圖3b)。此外，DFT計算表明，在單個銅上同時氧化添加兩種反應(yīng)物的替代途徑具有更高的能量勢壘(>2.45 eV)，從而排除了在孤立的單原子銅上發(fā)生交叉偶聯(lián)反應(yīng)的可能性。

圖4.?雙原子催化在有機(jī)合成中的優(yōu)勢

通過對各種合成場景中的催化劑進(jìn)行評估，進(jìn)一步展示了Cu_g/PCN的多功能性(圖4)。在咪唑的N-芳基化反應(yīng)中(97,71,72)，與基準(zhǔn)的均相1,10-菲羅啉連接銅催化劑相比，Cu_g/PCN表現(xiàn)出更強(qiáng)的區(qū)域選擇性，這表明GACs在促進(jìn)天然產(chǎn)物和藥物中常見的多功能雜環(huán)的形成方面具有顯著優(yōu)勢(圖4a)。

令人鼓舞的是，Cu_g/PCN在C-N偶聯(lián)反應(yīng)中的性能沒有受到外源三聯(lián)吡啶等外物的影響(圖4b)，突出了催化劑對多配位實(shí)體的耐受性。此外，Cu_g/PCN催化劑解決了報道的合成路線的實(shí)際缺點(diǎn)，以合成具有挑戰(zhàn)性的藥物。

例如，一種更容易獲得的溴化底物被成功地用于C-N偶聯(lián)(以前是碘化底物，3當(dāng)量銅粉，產(chǎn)率53%)，提高了度他雄胺的整體合成(98)，一種主要用于治療前列腺疾病的合成4-氮雜星衍生物(圖4c)。

同樣，使用溴化底物設(shè)計了一種更有效和更具成本效益的Ullmann偶聯(lián)(本研究使用1.4 mol% Cu催化劑，產(chǎn)率65%)，作為先前報道的涉及更昂貴的硼酸(2等量Cu配合物，產(chǎn)率38%)的Chan-Lam偶聯(lián)的替代方案，用于合成黃嘌呤衍生物的前體(99)，黃嘌呤衍生物被用作激酶抑制劑(圖4d)。通過使用催化量的可回收Cu_g/PCN，可以避免化學(xué)計量量的銅廢物，否則將導(dǎo)致產(chǎn)品污染和其他環(huán)境問題。

綜上所述，研究者量化了雙原子催化路線與通過LCA進(jìn)行的傳統(tǒng)均相合成的環(huán)境效益。該分析對所有反應(yīng)組分的影響進(jìn)行了詳細(xì)的評估，揭示了非均相催化劑的環(huán)境足跡大大減少，并突出了配體在均相體系中的主要貢獻(xiàn)(圖4)。此外，對LCA結(jié)果的敏感性分析表明，由于催化劑和溶劑在非均相體系中對總影響的貢獻(xiàn)已經(jīng)很低，很難找到具有更好環(huán)境性能的均相對應(yīng)物。

Hai, X., Zheng, Y., Yu, Q.?et al.?Geminal-atom catalysis for cross-coupling.?Nature?(2023). https://doi.org/10.1038/s41586-023-06529-z

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