來(lái)源丨iNature
2023年1月25日，普林斯頓大學(xué)/清華大學(xué)顏寧團(tuán)隊(duì)在PNAS?在線發(fā)表題為“Cryo-EM structure of human voltage-gated sodium channel Nav1.6”的研究論文，該研究揭示了人電壓門控鈉通道Nav1.6的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。該研究展示了人類Nav1.6在輔助亞基β1和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子同源因子2B (FHF2B)存在下的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)，總體分辨率為3.1 ?。
整體結(jié)構(gòu)表現(xiàn)為封閉孔隙域(PD)和所有“向上”電壓傳感域的失活狀態(tài)。一種涉及Trp302和Asn326的保守碳水化合物-芳香相互作用，以及β1亞基，穩(wěn)定了重復(fù)I中的細(xì)胞外環(huán)。除了在EM圖中被分解的常規(guī)脂質(zhì)外，一種前所未有的Y型密度屬于一種未知分子，與PD結(jié)合，揭示了開發(fā)Nav1.6特異性阻滯劑的潛在位點(diǎn)。對(duì)疾病相關(guān)的Nav1.6突變進(jìn)行結(jié)構(gòu)定位，可以深入了解其致病機(jī)制。
電壓門控鈉通道(Nav)控制著動(dòng)作電位的起始和傳播。人類Nav通道的9個(gè)亞型，Nav1.1-Nav1.9，共享高度保守的序列，并在不同的組織中執(zhí)行這一關(guān)鍵的生理功能。其中，由SCN8A編碼的Nav1.6主要在中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)中表達(dá)，用于神經(jīng)元放電。Nav1.6的異?；顒?dòng)與神經(jīng)系統(tǒng)疾病有關(guān)，以癲癇為例。
Nav1.6通道聚集在軸突起始段(AIS)，即動(dòng)作電位起始位點(diǎn)。Nav1.6具有較高的持續(xù)電流和復(fù)蘇電流，是神經(jīng)元重復(fù)放電的獨(dú)特電生理特性。在來(lái)自Scn8a敲除小鼠的Purkinje細(xì)胞中，持續(xù)電流和復(fù)蘇電流分別減少了70%和90%，同時(shí)減少了重復(fù)放電。另一方面，突變導(dǎo)致的電流增加可能導(dǎo)致癲癇發(fā)生。Nav1.6的特異性抑制可能是開發(fā)抗癲癇發(fā)作藥物(ASMs)/抗癲癇藥物(AEDs)的潛在策略。
人Nav1.6-β1的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)（圖源自PNAS?）
Nav通道受輔助子單元的調(diào)節(jié)。四種不同的β亞基，β1到β4，調(diào)節(jié)Nav通道的細(xì)胞運(yùn)輸和生物物理特性。β1對(duì)于Nav1.6介導(dǎo)的遠(yuǎn)端AIS重復(fù)放電是必需的。成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子同源因子2 (FHF2)是另一個(gè)調(diào)節(jié)亞基家族，它通過與Nav1.6的羧基末端結(jié)構(gòu)域(CTD)相互作用來(lái)改變復(fù)蘇電流。兩種輔助亞基的共表達(dá)增加了全細(xì)胞記錄的峰值電流。
自冷凍電鏡(Cryo-EM)的分辨率革命以來(lái)，人類Nav通道的7個(gè)亞型的高分辨率結(jié)構(gòu)已經(jīng)被解析，只有Nav1.6和Nav1.9是異常值。在這里，該研究展示了與β1和FHF2B共表達(dá)的人全長(zhǎng)Nav1.6的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。比較結(jié)構(gòu)分析揭示了第四個(gè)電壓傳感結(jié)構(gòu)域(VSDIV)的構(gòu)象移位和一個(gè)更好的糖基化位點(diǎn)，穩(wěn)定了第一次重復(fù)(ECLI)中的細(xì)胞外環(huán)。疾病相關(guān)突變已映射到結(jié)構(gòu)進(jìn)行全面分析，這為潛在的抗癲癇治療提供了見解。
https://www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.2220578120
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